引用本文： 甘志超, 高嘉嘉, 朱建華, 熊永芬. 復發/難治彌漫性大B細胞淋巴瘤治療方案療效與安全性的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(9): 1011-1016. doi: 10.7507/1672-2531.202305062 復制
時至今日，對復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma，r/r-DLBCL）的治療仍是一個挑戰。雖然目前已有多種治療方法，但臨床對r/r-DLBCL治療方案尚未達成一致。臨床實踐中有時單純使用某種治療，有時聯合幾種同時或者序貫使用，比如CAR-T細胞治療、免疫治療聯合化療、化療后進行ASCT、化療聯用ADC、聯合ASCT和CAR-T治療等。
目前對復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的不同治療方案進行直接比較的研究尚不多見，臨床方案眾多也對臨床決策造成困惑，不同醫院和醫生對同一患者的具體治療方案往往不一致，且無法判斷患者從哪種方案獲益更多。因此，有必要對不同治療方案進行間接比較，為臨床醫生提供明確的信息。本研究采用網狀Meta分析（network meta-analysis，NMA）間接比較r/r-DLBCL各種治療方案的療效和安全性，以確定哪種方案最有效及不良反應最輕。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）或非隨機的同期臨床對照試驗。
1.1.2 研究對象
r/r-DLBCL患者。
1.1.3 干預措施
傳統化療、免疫化療、化療聯合ADC、免疫化療聯合ADC、CAR-T、HSCT、CAR-T聯合HSCT、免疫調節劑、小分子抑制劑、利妥昔單抗聯合小分子抑制劑及以上不同類型聯合治療方案。兩組基礎治療方案一致。
1.1.4 結局指標
① 完全緩解率（complete remission，CR）；② 總有效率（overall response rate，ORR）；③ 與治療相關的3級或3級以上不良事件（the incidence of grade 3 or higher adverse events，≥3AEs）的發生率，包括中性粒細胞減少；血小板減少；惡心、嘔吐或腹瀉等。
1.1.5 排除標準
① 包含非r/r-DLBCL的患者；② 單臂或單藥研究；③ 重復發表的研究；④ 無可用的結局指標或無法獲取全文；⑤ 數據資料出現明顯錯誤或無法提取。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase和Cochrane Library數據庫，搜集與研究目的相關的RCT和非隨機的同期對照試驗，檢索時限均為建庫至2022年11月16日。手工檢索相關綜述和納入研究的參考文獻，以補充獲取相關研究。采取主題詞和自由詞相結合的檢索方式，檢索語種僅限于英語，檢索詞包括：relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma、treatment、salvage regimens、r/rDLBCL等。以PubMed為例，具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則咨詢第三方協助判斷。缺乏的資料盡量聯系作者予以補充。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用Cochrane協作網的RCT偏倚風險評估工具[1]評價RCT，采用非隨機干預研究評價工具ROBINS-I（risk of bias in non-randomised studies-of interventions）[2]評價非隨機的同期臨床對照試驗的偏倚風險。
1.5 統計分析
使用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為效應指標計算CR、ORR和≥3AEs發生率。采用R 4.2.2軟件進行直接Meta分析和貝葉斯網狀Meta分析，通過構建馬爾科夫鏈-蒙特卡羅框架來進行數據分析及處理，并繪制網狀關系圖。若干預措施間存在閉環，利用節點分裂法確定直接證據和間接證據之間的一致性。使用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）來對不同方案的療效和安全性進行排序。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻16 829篇，經逐層篩選后，最終納入文獻20篇[3-22]，包括8個RCT[4-7,12,18,20-22]和11個非隨機的臨床對照試驗[3,8-11,13-17,19]，包含2 335例患者，其中一篇文獻為4臂研究，其余均為雙臂研究。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。納入的治療方案包括化療、免疫化療、化療聯合ADC、免疫化療聯合ADC、基于ASCT的方案、基于CAR-T的方案、ASCT聯合CAR-T、免疫調節劑、小分子抑制劑及利妥昔單抗聯合小分子抑制劑。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入RCT的偏倚風險評價結果見附件圖2a，非隨機的對照試驗的偏倚風險結果見附件圖2b。
2.4 Meta分析結果
2.4.1 網狀關系圖
10種治療方案的CR和ORR網狀關系見圖1。
圖1
r/r-DLBCL治療方案的網狀關系圖
a：完全緩解率；b：總有效率。A：傳統化療；B：免疫化療；C：化療聯合ADC；D：免疫化療聯合ADC；E：基于ASCT的方案；F：基于CAR-T的方案；G：ASCT聯合CAR-T；H：免疫調節劑；I：小分子抑制劑；J：小分子抑制劑聯合利妥昔單抗；每個圓形節點代表一個治療方案，圓圈大小與患者總數成正比；線的寬度與同一研究中進行頭對頭比較的研究數量成正比。
2.4.2 不一致性檢驗結果
采用節點分析法檢驗研究的不一致性。結果顯示CR率的直接比較和間接比較結果之間的差異均無統計學意義（P>0.05），直接證據和間接證據不存在明顯的不一致性。
2.4.3 直接Meta分析
① CR率：ASCT聯合CAR-T的CR率顯著高于ASCT方案［OR=5.17，95%CI（1.67，15.99）］；化療加ADC的CR率顯著高于免疫化療加ADC［OR=3.76，95%CI（1.03，13.72）］；ASCT、免疫化療的CR率顯著高于單純化療；CAR-T方案、免疫化療加ADC的CR率顯著高于免疫化療。② ORR率：化療加ADC的ORR率顯著高于免疫化療加ADC［OR=4.67，95%CI（1.59，3.66）］；CAR-T、免疫化療加ADC的ORR率顯著高于免疫化療；免疫化療OR率顯著高于單純化療［OR=1.75，95%CI（1.25，2.46）］。③ ≥3級中性粒細胞減少發生率：由于納入研究較少，僅進行描述性分析。結果顯示化療發生率在30.00%～57.89%，免疫化療的中位發生率為34.43%（32.38%，41.75%），化療加ADC的發生率為43.42%，免疫化療聯合ADC的發生率在36.30%～42.31%，ASCT方案的發生率為51.00%，CAR-T方案發生率80.00%，免疫調節劑的發生率為42.59%，小分子抑制劑的發生率在16.00%～23.81%，小分子抑制劑加利妥昔單抗的發生率在16.67%～31.58%。可見CAR-T方案3級以上中性粒細胞減少率最高，ASCT方案次之。④ ≥3級血小板減少率：由于納入研究較少，僅進行描述性分析。結果顯示化療為3.00%～42.11%，免疫化療的中位發生率為33.07%（17.88%，45.89%），化療加ADC為43.42%，免疫化療聯合ADC為26.03%～42.31%，ASCT方案為64.00%，CAR-T方案為49.00%，免疫調節劑為24.07%，小分子抑制劑的發生率在36.00%～71.43%，小分子抑制劑加利妥昔單抗的發生率在25.00%～68.42%。其中ASCT方案嚴重血小板減少率較高。⑤ ≥3級惡心、嘔吐或腹瀉率：由于納入研究較少，僅進行描述性分析。結果顯示化療為0%～4.17%，免疫化療的中位發生率為9.30%（2.50%，10.53%），化療加ADC為10.53%，免疫化療加ADC為3.42%～11.54%，免疫調節劑為18.52%，小分子抑制劑的發生率在4.76%～8.00%，而小分子抑制劑加利妥昔單抗未報告此類不良反應發生，其中以免疫調節劑的發生率較高。
2.4.4 網狀Meta分析
① CR率：納入17個研究，最佳等級概率排序結果顯示，ASCT聯合CAR-T（92.6%）>化療聯合ADC（77.2%）>來那度胺（66.4%）、小分子抑制劑（66.4%）。② ORR率：最佳等級概率排序結果顯示，化療聯合ADC（90.4%）>ASCT聯合CAR-T（80.1%）>ASCT（79.5%）、CAR-T（75.4%）>來那度胺（47.1%）。最佳概率排序圖見圖2，網狀Meta分析聯賽表見附件表3。
圖2
r/r-DLBCL治療方案的最佳概率排序圖
a：完全緩解率；b：總有效率。A：傳統化療；B：免疫化療；C：化療聯合ADC；D：免疫化療聯合ADC；E：基于ASCT的方案；F：基于CAR-T的方案；G：ASCT聯合CAR-T；H：免疫調節劑；I：小分子抑制劑；J：小分子抑制劑聯合利妥昔單抗。
3 討論
本次網狀Meta分析發現，在治療r/r-DLBCL時，ASCT聯合CAR-T方案及化療聯合ADC最有可能獲得比其余方案更高的CR率和ORR率。ASCT聯合CAR-T在所有方案中CR率最高，ORR率則排名第二，僅次于化療聯合ADC。但本研究僅1項納入研究采用ASCT聯合CAR-T方案，在21例r/r-DLBCL患者中誘導了15例完全緩解（CR率71.43%），4例部分緩解（ORR率90.48%）[16]；4項研究采用ASCT方案治療，其CR率中位數（四分位間距）為53.60%（32.61%，59.02%），ORR率中位數（四分位間距）為82.54%（73.33%，91.85%），顯著高于其余方案。PARMA和CORAL項目研究表明，HDT和ASCT是化療敏感、侵襲性、復發性非霍奇金淋巴瘤患者的首選治療方法[23]。Visani等[24]應用Beeam（苯達莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法倫）方案，在耐藥/復發的DLBCL患者中進行ASCT，使48/57（84%）的患者獲得CR，3/57（5%）獲得部分緩解，共計51/57（89%）的患者臨床癥狀緩解，只有6/57（11%）的患者治療無效，與本文分析結果一致。CAR-T輸注是r/r-DLBCL另一極具前景的治療方案，可誘導與ASCT方案類似的CR率和OR率。不過該方案有明顯的中樞神經系統副反應（發生率可達21%）[21]和細胞因子釋放綜合征（3級以上發生率5%～6%）[20]，再加上治療費用昂貴[25]，限制了CAR-T療法的臨床應用。
ADC是又一極具希望的治療方案，雖然ADC聯合化療誘導r/r-DLBCL的CR率（32.89%～49.55%）略低于ASCT聯合CAR-T方案，而其OR率卻高于ASCT聯合CAR-T方案，為所有方案中最高。Sehn等[18]使用靶向CD79b的泊洛妥珠單抗偶聯微管抑制藥物monomethyl auristatin E，聯合使用利妥昔單抗和苯達莫司汀，在146例r/r-DLBCL患者中誘導了57例完全緩解（CR率39.04%），3例部分緩解（PR率2.05%）。本次Meta分析結果顯示，ADC聯合化療的CR率高于免疫化療、單純化療，ORR率高于免疫化療和單純化療；ADC聯合免疫化療的CR率和ORR率也高于免疫化療和單純化療；且幾種方案之間的SAEs發生率無明顯差異。可見ADC具有較好的抗r/r-DLBCL應用前景。
此外，免疫調節劑來那度胺、小分子抑制劑BTKi也表現出很好的治療活性。來那度胺所誘導的CR率和ORR率都高于單純化療和免疫化療；BTKi的CR率則高于免疫化療。另外，免疫化療的CR率和ORR率顯著高于單純化療。因此，臨床可以考慮將來那度胺、BTKi及單抗聯合化學藥物治療作為輔助方案，或作為不具備使用更好方案患者的備用方案。此外，單純化療所誘導的r/r-DLBCL患者CR率和ORR率在幾種方案中最低，不建議單獨使用。
多數納入研究都記錄了嚴重的不良反應，包括中性粒細胞減少事件[26-28]、血小板減少[26, 29-30]、 惡心/嘔吐[5, 26, 30]、腹瀉[5]、腎毒性[31]及黏膜炎[31]等，其中中性粒細胞減少、血小板減少和惡心/嘔吐發生頻率最高。納入研究中有8篇報道了中性粒細胞減少和血小板減少，9篇報道惡心/嘔吐或腹瀉，多數以免疫化療和單純化療為干預措施。本次研究結果發現，CAR-T方案的中性粒細胞減少發生率較高，ASCT方案嚴重血小板減少發生率較高，而其余各組間嚴重的不良反應發生率無明顯差異。這一結果提示ASCT方案與CAR-T方案的安全性各有優劣，而其余各方案安全性相似。
本研究盡可能全面搜集、分析了治療r/r-DLBCL的臨床對照研究，納入的治療方案較為全面系統。此外，本研究以CR及OR率為療效指標、以最常見的3種嚴重副反應為安全性指標，結局指標較為全面立體。直接比較和間接比較的結果較為一致，均顯示基于ASCT聯合CAR-T及化療聯合抗體藥物偶聯物的方案可能是治療r/r-DLBCL最有效的方案。以ASCT、CAR-T或抗體藥物偶聯物為核心，以免疫調節劑、小分子抑制劑或免疫化療為輔助的綜合治療方案可能是治療r/r-DLBCL的較好方法。不過，限于目前所能納入的研究數量有限，且部分研究間存在異質性，上述結論尚需更多高質量的臨床對照研究予以驗證。盡管如此，仍期待本網狀Meta分析結果能幫助臨床醫生和患者選擇個性化治療方案。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
時至今日，對復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma，r/r-DLBCL）的治療仍是一個挑戰。雖然目前已有多種治療方法，但臨床對r/r-DLBCL治療方案尚未達成一致。臨床實踐中有時單純使用某種治療，有時聯合幾種同時或者序貫使用，比如CAR-T細胞治療、免疫治療聯合化療、化療后進行ASCT、化療聯用ADC、聯合ASCT和CAR-T治療等。
目前對復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的不同治療方案進行直接比較的研究尚不多見，臨床方案眾多也對臨床決策造成困惑，不同醫院和醫生對同一患者的具體治療方案往往不一致，且無法判斷患者從哪種方案獲益更多。因此，有必要對不同治療方案進行間接比較，為臨床醫生提供明確的信息。本研究采用網狀Meta分析（network meta-analysis，NMA）間接比較r/r-DLBCL各種治療方案的療效和安全性，以確定哪種方案最有效及不良反應最輕。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）或非隨機的同期臨床對照試驗。
1.1.2 研究對象
r/r-DLBCL患者。
1.1.3 干預措施
傳統化療、免疫化療、化療聯合ADC、免疫化療聯合ADC、CAR-T、HSCT、CAR-T聯合HSCT、免疫調節劑、小分子抑制劑、利妥昔單抗聯合小分子抑制劑及以上不同類型聯合治療方案。兩組基礎治療方案一致。
1.1.4 結局指標
① 完全緩解率（complete remission，CR）；② 總有效率（overall response rate，ORR）；③ 與治療相關的3級或3級以上不良事件（the incidence of grade 3 or higher adverse events，≥3AEs）的發生率，包括中性粒細胞減少；血小板減少；惡心、嘔吐或腹瀉等。
1.1.5 排除標準
① 包含非r/r-DLBCL的患者；② 單臂或單藥研究；③ 重復發表的研究；④ 無可用的結局指標或無法獲取全文；⑤ 數據資料出現明顯錯誤或無法提取。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase和Cochrane Library數據庫，搜集與研究目的相關的RCT和非隨機的同期對照試驗，檢索時限均為建庫至2022年11月16日。手工檢索相關綜述和納入研究的參考文獻，以補充獲取相關研究。采取主題詞和自由詞相結合的檢索方式，檢索語種僅限于英語，檢索詞包括：relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma、treatment、salvage regimens、r/rDLBCL等。以PubMed為例，具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則咨詢第三方協助判斷。缺乏的資料盡量聯系作者予以補充。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用Cochrane協作網的RCT偏倚風險評估工具[1]評價RCT，采用非隨機干預研究評價工具ROBINS-I（risk of bias in non-randomised studies-of interventions）[2]評價非隨機的同期臨床對照試驗的偏倚風險。
1.5 統計分析
使用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為效應指標計算CR、ORR和≥3AEs發生率。采用R 4.2.2軟件進行直接Meta分析和貝葉斯網狀Meta分析，通過構建馬爾科夫鏈-蒙特卡羅框架來進行數據分析及處理，并繪制網狀關系圖。若干預措施間存在閉環，利用節點分裂法確定直接證據和間接證據之間的一致性。使用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）來對不同方案的療效和安全性進行排序。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻16 829篇，經逐層篩選后，最終納入文獻20篇[3-22]，包括8個RCT[4-7,12,18,20-22]和11個非隨機的臨床對照試驗[3,8-11,13-17,19]，包含2 335例患者，其中一篇文獻為4臂研究，其余均為雙臂研究。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。納入的治療方案包括化療、免疫化療、化療聯合ADC、免疫化療聯合ADC、基于ASCT的方案、基于CAR-T的方案、ASCT聯合CAR-T、免疫調節劑、小分子抑制劑及利妥昔單抗聯合小分子抑制劑。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入RCT的偏倚風險評價結果見附件圖2a，非隨機的對照試驗的偏倚風險結果見附件圖2b。
2.4 Meta分析結果
2.4.1 網狀關系圖
10種治療方案的CR和ORR網狀關系見圖1。
圖1
r/r-DLBCL治療方案的網狀關系圖
a：完全緩解率；b：總有效率。A：傳統化療；B：免疫化療；C：化療聯合ADC；D：免疫化療聯合ADC；E：基于ASCT的方案；F：基于CAR-T的方案；G：ASCT聯合CAR-T；H：免疫調節劑；I：小分子抑制劑；J：小分子抑制劑聯合利妥昔單抗；每個圓形節點代表一個治療方案，圓圈大小與患者總數成正比；線的寬度與同一研究中進行頭對頭比較的研究數量成正比。
2.4.2 不一致性檢驗結果
采用節點分析法檢驗研究的不一致性。結果顯示CR率的直接比較和間接比較結果之間的差異均無統計學意義（P>0.05），直接證據和間接證據不存在明顯的不一致性。
2.4.3 直接Meta分析
① CR率：ASCT聯合CAR-T的CR率顯著高于ASCT方案［OR=5.17，95%CI（1.67，15.99）］；化療加ADC的CR率顯著高于免疫化療加ADC［OR=3.76，95%CI（1.03，13.72）］；ASCT、免疫化療的CR率顯著高于單純化療；CAR-T方案、免疫化療加ADC的CR率顯著高于免疫化療。② ORR率：化療加ADC的ORR率顯著高于免疫化療加ADC［OR=4.67，95%CI（1.59，3.66）］；CAR-T、免疫化療加ADC的ORR率顯著高于免疫化療；免疫化療OR率顯著高于單純化療［OR=1.75，95%CI（1.25，2.46）］。③ ≥3級中性粒細胞減少發生率：由于納入研究較少，僅進行描述性分析。結果顯示化療發生率在30.00%～57.89%，免疫化療的中位發生率為34.43%（32.38%，41.75%），化療加ADC的發生率為43.42%，免疫化療聯合ADC的發生率在36.30%～42.31%，ASCT方案的發生率為51.00%，CAR-T方案發生率80.00%，免疫調節劑的發生率為42.59%，小分子抑制劑的發生率在16.00%～23.81%，小分子抑制劑加利妥昔單抗的發生率在16.67%～31.58%。可見CAR-T方案3級以上中性粒細胞減少率最高，ASCT方案次之。④ ≥3級血小板減少率：由于納入研究較少，僅進行描述性分析。結果顯示化療為3.00%～42.11%，免疫化療的中位發生率為33.07%（17.88%，45.89%），化療加ADC為43.42%，免疫化療聯合ADC為26.03%～42.31%，ASCT方案為64.00%，CAR-T方案為49.00%，免疫調節劑為24.07%，小分子抑制劑的發生率在36.00%～71.43%，小分子抑制劑加利妥昔單抗的發生率在25.00%～68.42%。其中ASCT方案嚴重血小板減少率較高。⑤ ≥3級惡心、嘔吐或腹瀉率：由于納入研究較少，僅進行描述性分析。結果顯示化療為0%～4.17%，免疫化療的中位發生率為9.30%（2.50%，10.53%），化療加ADC為10.53%，免疫化療加ADC為3.42%～11.54%，免疫調節劑為18.52%，小分子抑制劑的發生率在4.76%～8.00%，而小分子抑制劑加利妥昔單抗未報告此類不良反應發生，其中以免疫調節劑的發生率較高。
2.4.4 網狀Meta分析
① CR率：納入17個研究，最佳等級概率排序結果顯示，ASCT聯合CAR-T（92.6%）>化療聯合ADC（77.2%）>來那度胺（66.4%）、小分子抑制劑（66.4%）。② ORR率：最佳等級概率排序結果顯示，化療聯合ADC（90.4%）>ASCT聯合CAR-T（80.1%）>ASCT（79.5%）、CAR-T（75.4%）>來那度胺（47.1%）。最佳概率排序圖見圖2，網狀Meta分析聯賽表見附件表3。
圖2
r/r-DLBCL治療方案的最佳概率排序圖
a：完全緩解率；b：總有效率。A：傳統化療；B：免疫化療；C：化療聯合ADC；D：免疫化療聯合ADC；E：基于ASCT的方案；F：基于CAR-T的方案；G：ASCT聯合CAR-T；H：免疫調節劑；I：小分子抑制劑；J：小分子抑制劑聯合利妥昔單抗。
3 討論
本次網狀Meta分析發現，在治療r/r-DLBCL時，ASCT聯合CAR-T方案及化療聯合ADC最有可能獲得比其余方案更高的CR率和ORR率。ASCT聯合CAR-T在所有方案中CR率最高，ORR率則排名第二，僅次于化療聯合ADC。但本研究僅1項納入研究采用ASCT聯合CAR-T方案，在21例r/r-DLBCL患者中誘導了15例完全緩解（CR率71.43%），4例部分緩解（ORR率90.48%）[16]；4項研究采用ASCT方案治療，其CR率中位數（四分位間距）為53.60%（32.61%，59.02%），ORR率中位數（四分位間距）為82.54%（73.33%，91.85%），顯著高于其余方案。PARMA和CORAL項目研究表明，HDT和ASCT是化療敏感、侵襲性、復發性非霍奇金淋巴瘤患者的首選治療方法[23]。Visani等[24]應用Beeam（苯達莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法倫）方案，在耐藥/復發的DLBCL患者中進行ASCT，使48/57（84%）的患者獲得CR，3/57（5%）獲得部分緩解，共計51/57（89%）的患者臨床癥狀緩解，只有6/57（11%）的患者治療無效，與本文分析結果一致。CAR-T輸注是r/r-DLBCL另一極具前景的治療方案，可誘導與ASCT方案類似的CR率和OR率。不過該方案有明顯的中樞神經系統副反應（發生率可達21%）[21]和細胞因子釋放綜合征（3級以上發生率5%～6%）[20]，再加上治療費用昂貴[25]，限制了CAR-T療法的臨床應用。
ADC是又一極具希望的治療方案，雖然ADC聯合化療誘導r/r-DLBCL的CR率（32.89%～49.55%）略低于ASCT聯合CAR-T方案，而其OR率卻高于ASCT聯合CAR-T方案，為所有方案中最高。Sehn等[18]使用靶向CD79b的泊洛妥珠單抗偶聯微管抑制藥物monomethyl auristatin E，聯合使用利妥昔單抗和苯達莫司汀，在146例r/r-DLBCL患者中誘導了57例完全緩解（CR率39.04%），3例部分緩解（PR率2.05%）。本次Meta分析結果顯示，ADC聯合化療的CR率高于免疫化療、單純化療，ORR率高于免疫化療和單純化療；ADC聯合免疫化療的CR率和ORR率也高于免疫化療和單純化療；且幾種方案之間的SAEs發生率無明顯差異。可見ADC具有較好的抗r/r-DLBCL應用前景。
此外，免疫調節劑來那度胺、小分子抑制劑BTKi也表現出很好的治療活性。來那度胺所誘導的CR率和ORR率都高于單純化療和免疫化療；BTKi的CR率則高于免疫化療。另外，免疫化療的CR率和ORR率顯著高于單純化療。因此，臨床可以考慮將來那度胺、BTKi及單抗聯合化學藥物治療作為輔助方案，或作為不具備使用更好方案患者的備用方案。此外，單純化療所誘導的r/r-DLBCL患者CR率和ORR率在幾種方案中最低，不建議單獨使用。
多數納入研究都記錄了嚴重的不良反應，包括中性粒細胞減少事件[26-28]、血小板減少[26, 29-30]、 惡心/嘔吐[5, 26, 30]、腹瀉[5]、腎毒性[31]及黏膜炎[31]等，其中中性粒細胞減少、血小板減少和惡心/嘔吐發生頻率最高。納入研究中有8篇報道了中性粒細胞減少和血小板減少，9篇報道惡心/嘔吐或腹瀉，多數以免疫化療和單純化療為干預措施。本次研究結果發現，CAR-T方案的中性粒細胞減少發生率較高，ASCT方案嚴重血小板減少發生率較高，而其余各組間嚴重的不良反應發生率無明顯差異。這一結果提示ASCT方案與CAR-T方案的安全性各有優劣，而其余各方案安全性相似。
本研究盡可能全面搜集、分析了治療r/r-DLBCL的臨床對照研究，納入的治療方案較為全面系統。此外，本研究以CR及OR率為療效指標、以最常見的3種嚴重副反應為安全性指標，結局指標較為全面立體。直接比較和間接比較的結果較為一致，均顯示基于ASCT聯合CAR-T及化療聯合抗體藥物偶聯物的方案可能是治療r/r-DLBCL最有效的方案。以ASCT、CAR-T或抗體藥物偶聯物為核心，以免疫調節劑、小分子抑制劑或免疫化療為輔助的綜合治療方案可能是治療r/r-DLBCL的較好方法。不過，限于目前所能納入的研究數量有限，且部分研究間存在異質性，上述結論尚需更多高質量的臨床對照研究予以驗證。盡管如此，仍期待本網狀Meta分析結果能幫助臨床醫生和患者選擇個性化治療方案。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
