當感興趣的兩種干預方案之間缺少頭對頭的隨機對照試驗時，可以使用間接比較方法來估計相對治療效果。匹配調整間接比較方法（MAIC）是一種基于加權理念的人群調整間接比較方法。其中無錨定MAIC主要適用于兩個干預方案間無共同對照組的情況。本文介紹無錨定MAIC的方法背景及數學理論，并通過實例展示通過無錨定MAIC估計相對療效的操作步驟及結果。
引用本文： 劉瑩, 賀小寧, 劉佳, 吳晶. 無錨定匹配調整間接比較方法簡介及實例應用. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(9): 1096-1101. doi: 10.7507/1672-2531.202303105 復制
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）通常被認為是評價干預方案間臨床治療效果的金標準[1]。然而，若某種干預方案僅開展過安慰劑對照的RCT或單臂臨床試驗，則無法直接獲取該方案與其他感興趣干預方案之間的療效比較證據，此時可考慮使用間接比較方法估算其相對療效[2-4]。目前較常用的間接比較方法為樸素間接比較[5-7]（naive treatment indirect comparison，NIC），即直接基于兩個試驗中的臨床結局結果進行比較，在計算上較為簡單方便。但該方法在應用過程中隱含了試驗相似性假設，即將兩個獨立的臨床試驗視為“類隨機化”[8]。而在臨床實際中，不同試驗間的患者人群基線特征必然存在一定差異，基線變量對療效結果造成的影響程度也無法直接預測，直接相對療效估計結果往往存在偏倚[9]。
為解決在實際療效比較研究中試驗相似性假設失效的問題，有國外學者提出了“匹配調整間接比較（matching-adjusted indirect comparison，MAIC）”方法[10-11]。英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE）的技術指導文件對其進行了介紹及推薦[8]。該方法通過將待比較的兩個干預方案中其中一個試驗中患者的個體數據（individual patient data，IPD）賦予權重，使其加權調整后的患者基線數據與另一試驗的對應基線數據相匹配，從而進行公平的療效比較[12-13]。MAIC方法按照應用過程中是否使用共同對照組的數據，又可進一步分為有錨定MAIC和無錨定MAIC。其中，無錨定MAIC尤其適用于待比較方案間無共同對照組的療效比較[14-15]，比NIC方法結果更加準確。無錨定MAIC方法尤其適用于兩種數據情況：① 待比較的兩個干預方案至少一個是單臂試驗；② 待比較的兩個干預方案都分別基于不同的對照方案開展了RCT。
目前我國對MAIC方法的介紹和實證研究仍較為有限。劉穎欣等[16]介紹了MAIC方法在醫學研究中的應用，但未詳細介紹無錨定MAIC方法的數學原理和實例應用步驟。因此，本文旨在介紹無錨定MAIC的方法背景及數學理論，并通過一項基于模擬數據的實例研究，展示在R軟件中使用該方法估計相對療效的操作步驟及結果。
1 無錨定MAIC方法介紹
將待比較的兩種干預方案分別稱為A和B，假設研究者可獲取到A干預的IPD，而對于B干預僅能基于已發表文獻獲取試驗患者基線特征和療效結果的匯總數據（aggregate data，AgD）[17]。在使用無錨定MAIC方法進行療效間接比較時，可以分為以下兩個步驟。
1.1 人群匹配
無錨定MAIC通過A干預的IPD賦予權重，使其加權調整后的患者基線數據與另一方案試驗的對應數據相匹配，從而使A、B方案在相同患者人群下進行公平的療效比較。
目前無錨定MAIC中推薦的權重估計方法為矩估計法[11,18-19]，其原理為：在試驗間的患者人群匹配過程中，通過對IPD試驗中的每位患者數據賦予相應權重，使其基線特征數據的總體矩（如一階原點矩均值、二階中心矩方差等矩條件）盡可能與AgD試驗中的患者基線特征的樣本矩相匹配，目標方程如式（1）。其中，
表示接受A干預的第
個患者個體的基線特征協變量矩陣，
表示接受B干預的患者的協變量矩陣均值，
表示接受A干預的患者樣本量，
表示接受A干預的第
個患者個體估計所得的權重值，
為回歸方程的關鍵估計參數[8]。
 |
通過上述轉換，可以將求解接受A干預的患者個體權重值的問題轉化為求解參數
的最小最優化問題，即通過對關鍵估計參數
的目標方程
和其一階導數
進行最小最優化算法求解，即可求出
的唯一解。最后，將
代入式（2）中即可計算出IPD中每位患者的權重對數值
，再經對數轉換后可得到每位患者的權重值
。
 |
利用每位患者各自權重值進行加權調整后，兩個干預方案的人群基線特征可以達到精確平衡，但同時IPD的患者樣本量會因加權而出現一定程度的降低。為量化加權前后IPD患者樣本量的損失情況，定義有效樣本量（effective sample size，ESS）為IPD加權后形成的假定患者人群的樣本量[13,20]，ESS計算公式如式（3）。
 |
根據NICE指南的報告[8]，當ESS下降至原始樣本量的57%～98%時，表明兩種干預方案的患者人群的相似性較差。此時，基于少數患者數據估算得到的權重值有較大可能出現極端值，加權計算的相對療效結果可能會存在較大的不確定性，在解釋其結果時需謹慎[21]。若在權重估計過程中出現了極端值，可以嘗試不同的待匹配變量組合；或者可以考慮使用矩估計方法以外的其他權重估計方法，如熵平衡法等。如果仍無法避免出現極端權重值，需考慮換用其他的間接比較方法，如模擬治療比較、多水平網狀Meta分析等。
1.2 療效比較
基于以上設定，使用無錨定MAIC方法估計A和B干預方案的相對療效可表示為如下形式[8]，見式（4）。其中，
表示相對療效，
表示文獻中直接匯報的臨床療效原始結果，
表示調整人群后臨床結局估計結果。
是廣義線性模型中的鏈接函數（link function），用于將臨床結局轉化到線性尺度上進行計算[22]。下標括號外的A和B分別表示對應的干預方案，括號內的B表示接受B干預的患者人群。
 |
根據上式可知，在相同人群下比較A和B的相對療效需要兩部分數據，即在B患者人群接受B干預的臨床結局原始結果
，此外還需計算在B患者人群下接受A干預的臨床結局估計結果
。而后者在實際中無法觀測，是一種需要通過統計方法進行額外估計的反事實結果，其計算公式如式（5）。其中，
表示在A患者人群下接受A干預的第
個患者個體的權重值；
表示在A患者人群下接受A干預的患者樣本量。通過對每位患者賦予對應權重值，即可將A患者人群下接受A干預的原始療效結果
轉化為在B患者人群下接受A干預的匹配調整后的療效結果
。
 |
因此，將人群匹配步驟中計算得到的
用于調整
，并結合文獻中發表的B患者人群接受B干預的原始結果數據
，代入式（4）即可在相同的B患者人群下估算A和B的療效差異
，從而消除兩組患者因人群差異可能對療效比較結果造成的影響。
2 無錨定MAIC應用實例
MAIC的執行可以通過R、Stata等統計軟件中相關的程序包實現。本實例應用以R為例，軟件版本為4.1.0，相關步驟的詳細操作代碼可與本文作者聯系獲取。
2.1 數據來源
本實例中首先基于蒙特卡洛方法模擬創建了兩組腫瘤疾病領域的試驗數據集[23-24]，以展示無錨定MAIC方法的具體應用。模擬的干預方案試驗IPD數據共包括7個部分，即干預方案、相對療效、每組樣本量、患者基線特征變量、反應率結局、生存結局及刪失情況。模擬數據中的相關變量設置見表1。
表1
模擬試驗數據中的變量設置
在模擬的A和B干預的試驗數據集中，患者樣本量均為300人；患者基線特征均包括2個連續型變量和2個二分類型變量；設定反應率結局為患者的客觀反應率（objective response rate，ORR）并設定生存結局為患者的總生存期（overall survival，OS）。基于上述相關變量設定和參數設置，使用蒙特卡洛模擬方法可生成A和B干預各自的IPD數據，模擬數據示例見表2。該數據可作為實例研究所需數據直接導入R軟件中，準備進行后續的變量匹配調整操作。
表2
干預A和B的AgD情況示例（模擬試驗數據各選取前5條）
隨后，對模擬的A和B試驗的IPD數據進行相關匯總統計即可得到對應的AgD，見表3。本實例中假設B干預方案僅能獲取臨床試驗報告的AgD，但無法獲取到詳細的患者IPD，以還原大多數真實間接比較情境下只可獲取一種干預方案的IPD的情況。將該部分AgD數據同樣導入R軟件中，以完成執行患者人群匹配調整前IPD和AgD的數據準備工作。
表3
干預A和B的AgD情況
2.2 匹配患者人群
對A和B干預方案進行患者人群的匹配調整，主要可以分為兩個步驟：首先，需要確定待匹配的患者基線變量。一般來說，在無錨定MAIC中，所有試驗中能觀測到、對臨床結局結果有直接影響，且試驗間數據存在統計學差異的患者基線特征都應作為待匹配變量。具體待匹配變量的選擇方案可以參考已發表的研究，或進行相關領域的臨床專家咨詢。由于本應用實例中模擬創建的A和B的患者基線數據在年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、性別和東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分上均會影響到臨床結局結果且人群匯總數值上存在統計學顯著差異，因此以上四個基線特征的差異均需通過加權匹配。
本研究基于A干預的IPD和B干預的基線AgD，結合矩估計方法進行目標方程的最優化，以計算出A干預的IPD中每位患者的權重值，結果見表4。數據顯示，在進行患者基線特征的加權匹配后，A干預的IPD的有效患者樣本量從300例變化為94例，下降了約69%。ESS的大幅下降表明兩組患者人群的相似性較低；同時匹配調整后兩組患者樣本量差異較大，可能會導致估算的患者權重值出現大量極端值。為進一步了解患者權重值的分布情況，可繪制權重值的直方圖進行展示，見圖1。圖中顯示權重值的主要分布范圍在0～1.3之間，僅有少量的權重數值較大，因此對間接比較結果的影響不大，結果的不確定性較小。
表4
權重數據情況
圖1
匹配后重構權重直方圖
其次，需要檢查加權前后兩個干預人群患者基線特征的匹配情況。對A干預的原始基線特征數據以及加權調整后的數據進行匯總，并進一步與B干預的患者基線數據進行比較和統計學檢驗，結果見表5。數據顯示，在匹配前兩個干預方案間患者基線特征均存在統計學差異；在對A干預的IPD進行加權匹配后，兩組患者基線特征在數值上均得到了精確平衡且不存在統計學差異，此時再開展后續間接比較即可避免患者人群差異對相對療效估計結果的影響。
表5
匹配前后兩試驗的患者基線特征
2.3 進行間接比較
將上述計算得出的患者權重值與對應患者的臨床結局原始結果數據相乘，即可對A干預的IPD進行加權調整，隨后可以進行相對療效的間接比較。對于反應率結局，直接對每位患者ORR和對應權重的乘積進行匯總以計算加權后的A干預的ORR值，隨后使用廣義線性模型計算A和B的比值比（odds ratio，OR）；對于生存結局，使用生存分析對加權后A干預的OS數據進行匯總以計算中位OS值，并使用加權Cox回歸模型計算后A和B間的危險比（hazard ratio，HR），隨后繪制加權后生存曲線K-M圖以展示A干預的原始OS數據、A干預加權后OS數據及B干預的OS原始數據。
對A干預的原始ORR和OS數據以及加權調整后的數據進行匯總，并與B干預的數據進行比較，結果見表6。對于反應率結局，進行無錨定MAIC前后A干預的ORR變化不大，從76.30%上升到76.40%，ORAB無明顯變化。對于生存結局，無錨定MAIC后A干預的中位OS從2.19年下降到1.63年，同時HRAB從0.22上升到0.33，表示A較B的相對療效降低。
表6
匹配前后患者的臨床結局結果
患者人群匹配前后的A干預OS數據和文獻中原始的B干預OS數據的K-M曲線見圖2。圖中顯示，在對A患者人群進行加權調整后，加權后的OS結果相較于原始的OS結果產生了整體下降。參考A和B匹配前后的患者基線特征，可發現A患者人群年齡較大、BMI較低、男性居多、ECOG評分更高，因此在將其基線特征匹配到B患者人群后，真實的相對療效被還原，并展示出HRAB增加的結果。
圖2
匹配前后患者的生存結局K-M曲線
3 討論
無錨定MAIC作為一種基于加權調整理念的間接比較方法，在療效比較研究中的應用越來越廣泛。該方法尤其適用于兩個干預方案間無可用的共同對照組數據時進行療效比較，可在創新藥品的療效比較研究中發揮重要作用。此外，該方法還可對現有的單臂試驗證據進行整合，以形成更大的療效比較網絡，以便在同一疾病領域下進行對比并選擇出最優的治療方案。最后，該方法估計的療效比較結果還可進一步應用于衛生技術評估中，通過分析測量和比較不同治療方案的健康收益，可指導國家衛生決策部門進行醫保目錄藥品與基本藥物遴選等。
無錨定MAIC方法也存在一些局限性。首先，該方法一般一次僅能頭對頭比較兩個干預方案，且相對療效估計結果的目標人群為AgD試驗的患者人群，因此將其療效結果外推至臨床患者人群時可能會存在一定局限。其次，該方法十分依賴IPD患者樣本量，若樣本量較小且待比較的試驗人群間差異較大時，可能會使患者人群基線平衡過程中出現較多極端權重值，導致估計的相對療效存在較大不確定性。第三，該方法要求IPD試驗的患者人群數據范圍大于AgD試驗，否則將會由于IPD試驗患者人群數據范圍過小導致無法匹配至AgD患者人群。第四，該方法尤其適用于只能獲取到一種干預IPD的情況，但將IPD與AgD進行匹配可能會帶來一些問題，如AgD數據信息量過少可能會影響到匹配的有效性，以及當研究設計不統一或基線特征統計口徑不一致時，無法對AgD數據進行進一步處理等。因此，當待比較兩種干預方案IPD均可獲得時，應更優先考慮使用兩組IPD匹配的間接比較方法。
綜上所述，在無錨定MAIC方法的實際應用中，研究者需要根據待比較干預方案的IPD以及AgD的試驗數據情況來正確使用該方法進行療效的間接比較，以有效控制治療效果的混雜因素，提高干預方案間相對療效估計結果的準確性，進而提升療效比較研究的證據質量。
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）通常被認為是評價干預方案間臨床治療效果的金標準[1]。然而，若某種干預方案僅開展過安慰劑對照的RCT或單臂臨床試驗，則無法直接獲取該方案與其他感興趣干預方案之間的療效比較證據，此時可考慮使用間接比較方法估算其相對療效[2-4]。目前較常用的間接比較方法為樸素間接比較[5-7]（naive treatment indirect comparison，NIC），即直接基于兩個試驗中的臨床結局結果進行比較，在計算上較為簡單方便。但該方法在應用過程中隱含了試驗相似性假設，即將兩個獨立的臨床試驗視為“類隨機化”[8]。而在臨床實際中，不同試驗間的患者人群基線特征必然存在一定差異，基線變量對療效結果造成的影響程度也無法直接預測，直接相對療效估計結果往往存在偏倚[9]。
為解決在實際療效比較研究中試驗相似性假設失效的問題，有國外學者提出了“匹配調整間接比較（matching-adjusted indirect comparison，MAIC）”方法[10-11]。英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE）的技術指導文件對其進行了介紹及推薦[8]。該方法通過將待比較的兩個干預方案中其中一個試驗中患者的個體數據（individual patient data，IPD）賦予權重，使其加權調整后的患者基線數據與另一試驗的對應基線數據相匹配，從而進行公平的療效比較[12-13]。MAIC方法按照應用過程中是否使用共同對照組的數據，又可進一步分為有錨定MAIC和無錨定MAIC。其中，無錨定MAIC尤其適用于待比較方案間無共同對照組的療效比較[14-15]，比NIC方法結果更加準確。無錨定MAIC方法尤其適用于兩種數據情況：① 待比較的兩個干預方案至少一個是單臂試驗；② 待比較的兩個干預方案都分別基于不同的對照方案開展了RCT。
目前我國對MAIC方法的介紹和實證研究仍較為有限。劉穎欣等[16]介紹了MAIC方法在醫學研究中的應用，但未詳細介紹無錨定MAIC方法的數學原理和實例應用步驟。因此，本文旨在介紹無錨定MAIC的方法背景及數學理論，并通過一項基于模擬數據的實例研究，展示在R軟件中使用該方法估計相對療效的操作步驟及結果。
1 無錨定MAIC方法介紹
將待比較的兩種干預方案分別稱為A和B，假設研究者可獲取到A干預的IPD，而對于B干預僅能基于已發表文獻獲取試驗患者基線特征和療效結果的匯總數據（aggregate data，AgD）[17]。在使用無錨定MAIC方法進行療效間接比較時，可以分為以下兩個步驟。
1.1 人群匹配
無錨定MAIC通過A干預的IPD賦予權重，使其加權調整后的患者基線數據與另一方案試驗的對應數據相匹配，從而使A、B方案在相同患者人群下進行公平的療效比較。
目前無錨定MAIC中推薦的權重估計方法為矩估計法[11,18-19]，其原理為：在試驗間的患者人群匹配過程中，通過對IPD試驗中的每位患者數據賦予相應權重，使其基線特征數據的總體矩（如一階原點矩均值、二階中心矩方差等矩條件）盡可能與AgD試驗中的患者基線特征的樣本矩相匹配，目標方程如式（1）。其中，表示接受A干預的第個患者個體的基線特征協變量矩陣，表示接受B干預的患者的協變量矩陣均值，表示接受A干預的患者樣本量，表示接受A干預的第個患者個體估計所得的權重值，為回歸方程的關鍵估計參數[8]。
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通過上述轉換，可以將求解接受A干預的患者個體權重值的問題轉化為求解參數的最小最優化問題，即通過對關鍵估計參數的目標方程和其一階導數進行最小最優化算法求解，即可求出的唯一解。最后，將代入式（2）中即可計算出IPD中每位患者的權重對數值，再經對數轉換后可得到每位患者的權重值。
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利用每位患者各自權重值進行加權調整后，兩個干預方案的人群基線特征可以達到精確平衡，但同時IPD的患者樣本量會因加權而出現一定程度的降低。為量化加權前后IPD患者樣本量的損失情況，定義有效樣本量（effective sample size，ESS）為IPD加權后形成的假定患者人群的樣本量[13,20]，ESS計算公式如式（3）。
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根據NICE指南的報告[8]，當ESS下降至原始樣本量的57%～98%時，表明兩種干預方案的患者人群的相似性較差。此時，基于少數患者數據估算得到的權重值有較大可能出現極端值，加權計算的相對療效結果可能會存在較大的不確定性，在解釋其結果時需謹慎[21]。若在權重估計過程中出現了極端值，可以嘗試不同的待匹配變量組合；或者可以考慮使用矩估計方法以外的其他權重估計方法，如熵平衡法等。如果仍無法避免出現極端權重值，需考慮換用其他的間接比較方法，如模擬治療比較、多水平網狀Meta分析等。
1.2 療效比較
基于以上設定，使用無錨定MAIC方法估計A和B干預方案的相對療效可表示為如下形式[8]，見式（4）。其中，表示相對療效，表示文獻中直接匯報的臨床療效原始結果，表示調整人群后臨床結局估計結果。是廣義線性模型中的鏈接函數（link function），用于將臨床結局轉化到線性尺度上進行計算[22]。下標括號外的A和B分別表示對應的干預方案，括號內的B表示接受B干預的患者人群。
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根據上式可知，在相同人群下比較A和B的相對療效需要兩部分數據，即在B患者人群接受B干預的臨床結局原始結果，此外還需計算在B患者人群下接受A干預的臨床結局估計結果。而后者在實際中無法觀測，是一種需要通過統計方法進行額外估計的反事實結果，其計算公式如式（5）。其中，表示在A患者人群下接受A干預的第個患者個體的權重值；表示在A患者人群下接受A干預的患者樣本量。通過對每位患者賦予對應權重值，即可將A患者人群下接受A干預的原始療效結果轉化為在B患者人群下接受A干預的匹配調整后的療效結果。
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因此，將人群匹配步驟中計算得到的用于調整，并結合文獻中發表的B患者人群接受B干預的原始結果數據，代入式（4）即可在相同的B患者人群下估算A和B的療效差異，從而消除兩組患者因人群差異可能對療效比較結果造成的影響。
2 無錨定MAIC應用實例
MAIC的執行可以通過R、Stata等統計軟件中相關的程序包實現。本實例應用以R為例，軟件版本為4.1.0，相關步驟的詳細操作代碼可與本文作者聯系獲取。
2.1 數據來源
本實例中首先基于蒙特卡洛方法模擬創建了兩組腫瘤疾病領域的試驗數據集[23-24]，以展示無錨定MAIC方法的具體應用。模擬的干預方案試驗IPD數據共包括7個部分，即干預方案、相對療效、每組樣本量、患者基線特征變量、反應率結局、生存結局及刪失情況。模擬數據中的相關變量設置見表1。
表1
模擬試驗數據中的變量設置
在模擬的A和B干預的試驗數據集中，患者樣本量均為300人；患者基線特征均包括2個連續型變量和2個二分類型變量；設定反應率結局為患者的客觀反應率（objective response rate，ORR）并設定生存結局為患者的總生存期（overall survival，OS）。基于上述相關變量設定和參數設置，使用蒙特卡洛模擬方法可生成A和B干預各自的IPD數據，模擬數據示例見表2。該數據可作為實例研究所需數據直接導入R軟件中，準備進行后續的變量匹配調整操作。
表2
干預A和B的AgD情況示例（模擬試驗數據各選取前5條）
隨后，對模擬的A和B試驗的IPD數據進行相關匯總統計即可得到對應的AgD，見表3。本實例中假設B干預方案僅能獲取臨床試驗報告的AgD，但無法獲取到詳細的患者IPD，以還原大多數真實間接比較情境下只可獲取一種干預方案的IPD的情況。將該部分AgD數據同樣導入R軟件中，以完成執行患者人群匹配調整前IPD和AgD的數據準備工作。
表3
干預A和B的AgD情況
2.2 匹配患者人群
對A和B干預方案進行患者人群的匹配調整，主要可以分為兩個步驟：首先，需要確定待匹配的患者基線變量。一般來說，在無錨定MAIC中，所有試驗中能觀測到、對臨床結局結果有直接影響，且試驗間數據存在統計學差異的患者基線特征都應作為待匹配變量。具體待匹配變量的選擇方案可以參考已發表的研究，或進行相關領域的臨床專家咨詢。由于本應用實例中模擬創建的A和B的患者基線數據在年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、性別和東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分上均會影響到臨床結局結果且人群匯總數值上存在統計學顯著差異，因此以上四個基線特征的差異均需通過加權匹配。
本研究基于A干預的IPD和B干預的基線AgD，結合矩估計方法進行目標方程的最優化，以計算出A干預的IPD中每位患者的權重值，結果見表4。數據顯示，在進行患者基線特征的加權匹配后，A干預的IPD的有效患者樣本量從300例變化為94例，下降了約69%。ESS的大幅下降表明兩組患者人群的相似性較低；同時匹配調整后兩組患者樣本量差異較大，可能會導致估算的患者權重值出現大量極端值。為進一步了解患者權重值的分布情況，可繪制權重值的直方圖進行展示，見圖1。圖中顯示權重值的主要分布范圍在0～1.3之間，僅有少量的權重數值較大，因此對間接比較結果的影響不大，結果的不確定性較小。
表4
權重數據情況
圖1
匹配后重構權重直方圖
其次，需要檢查加權前后兩個干預人群患者基線特征的匹配情況。對A干預的原始基線特征數據以及加權調整后的數據進行匯總，并進一步與B干預的患者基線數據進行比較和統計學檢驗，結果見表5。數據顯示，在匹配前兩個干預方案間患者基線特征均存在統計學差異；在對A干預的IPD進行加權匹配后，兩組患者基線特征在數值上均得到了精確平衡且不存在統計學差異，此時再開展后續間接比較即可避免患者人群差異對相對療效估計結果的影響。
表5
匹配前后兩試驗的患者基線特征
2.3 進行間接比較
將上述計算得出的患者權重值與對應患者的臨床結局原始結果數據相乘，即可對A干預的IPD進行加權調整，隨后可以進行相對療效的間接比較。對于反應率結局，直接對每位患者ORR和對應權重的乘積進行匯總以計算加權后的A干預的ORR值，隨后使用廣義線性模型計算A和B的比值比（odds ratio，OR）；對于生存結局，使用生存分析對加權后A干預的OS數據進行匯總以計算中位OS值，并使用加權Cox回歸模型計算后A和B間的危險比（hazard ratio，HR），隨后繪制加權后生存曲線K-M圖以展示A干預的原始OS數據、A干預加權后OS數據及B干預的OS原始數據。
對A干預的原始ORR和OS數據以及加權調整后的數據進行匯總，并與B干預的數據進行比較，結果見表6。對于反應率結局，進行無錨定MAIC前后A干預的ORR變化不大，從76.30%上升到76.40%，ORAB無明顯變化。對于生存結局，無錨定MAIC后A干預的中位OS從2.19年下降到1.63年，同時HRAB從0.22上升到0.33，表示A較B的相對療效降低。
表6
匹配前后患者的臨床結局結果
患者人群匹配前后的A干預OS數據和文獻中原始的B干預OS數據的K-M曲線見圖2。圖中顯示，在對A患者人群進行加權調整后，加權后的OS結果相較于原始的OS結果產生了整體下降。參考A和B匹配前后的患者基線特征，可發現A患者人群年齡較大、BMI較低、男性居多、ECOG評分更高，因此在將其基線特征匹配到B患者人群后，真實的相對療效被還原，并展示出HRAB增加的結果。
圖2
匹配前后患者的生存結局K-M曲線
3 討論
無錨定MAIC作為一種基于加權調整理念的間接比較方法，在療效比較研究中的應用越來越廣泛。該方法尤其適用于兩個干預方案間無可用的共同對照組數據時進行療效比較，可在創新藥品的療效比較研究中發揮重要作用。此外，該方法還可對現有的單臂試驗證據進行整合，以形成更大的療效比較網絡，以便在同一疾病領域下進行對比并選擇出最優的治療方案。最后，該方法估計的療效比較結果還可進一步應用于衛生技術評估中，通過分析測量和比較不同治療方案的健康收益，可指導國家衛生決策部門進行醫保目錄藥品與基本藥物遴選等。
無錨定MAIC方法也存在一些局限性。首先，該方法一般一次僅能頭對頭比較兩個干預方案，且相對療效估計結果的目標人群為AgD試驗的患者人群，因此將其療效結果外推至臨床患者人群時可能會存在一定局限。其次，該方法十分依賴IPD患者樣本量，若樣本量較小且待比較的試驗人群間差異較大時，可能會使患者人群基線平衡過程中出現較多極端權重值，導致估計的相對療效存在較大不確定性。第三，該方法要求IPD試驗的患者人群數據范圍大于AgD試驗，否則將會由于IPD試驗患者人群數據范圍過小導致無法匹配至AgD患者人群。第四，該方法尤其適用于只能獲取到一種干預IPD的情況，但將IPD與AgD進行匹配可能會帶來一些問題，如AgD數據信息量過少可能會影響到匹配的有效性，以及當研究設計不統一或基線特征統計口徑不一致時，無法對AgD數據進行進一步處理等。因此，當待比較兩種干預方案IPD均可獲得時，應更優先考慮使用兩組IPD匹配的間接比較方法。
綜上所述，在無錨定MAIC方法的實際應用中，研究者需要根據待比較干預方案的IPD以及AgD的試驗數據情況來正確使用該方法進行療效的間接比較，以有效控制治療效果的混雜因素，提高干預方案間相對療效估計結果的準確性，進而提升療效比較研究的證據質量。
