外科手術切除或損毀病灶腦區是藥物難治性癲癇的主要治療手段，然而并不適用于所有患者。國外的癲癇學家選擇了一種新的姑息療法，稱為反應性神經刺激（Responsive neurostimulation，RNS）。RNS系統在可能的癲癇發作區連續監測腦電活動，并在致癇區放置電極，當監測到異常放電時進行電刺激，阻止癲癇發作。臨床對照試驗已經證明了RNS系統的長期有效性和安全性，隨著時間的推移，癲癇發作減少率持續提高。RNS系統不僅對顳葉癲癇和皮層功能區癲癇均有良好療效，而且可以動態監測皮層腦電，從而更好的了解到每位患者的癲癇狀態，提供個性化診療。本文回顧了RNS系統的發展歷史、結構和優缺點，并討論了它作為藥物難治性癲癇姑息性治療的適應證。
癲癇是多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電的臨床綜合征。據最近的流行病學報道，我國約有超過900萬癲癇患者，其中約650萬為活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約45萬[1]。近年來，隨著醫學技術的發展和對癲癇發病機制的深入研究，癲癇的治療手段已得到長足的發展[2]，但癲癇仍是難以攻克的神經系統疾病之一。
癲癇藥物治療有不可避免的副作用，手術切除病灶腦區會遺留不可逆的創傷[3]，植入式神經電刺激方法安全可逆，療效確切，正在成為首選的治療方案[4]。反應性神經刺激（Responsive neurostimulation，RNS）系統于2013年獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準，是目前最新、有效率最高的一種植入式神經電刺激方法[5]。RNS屬于閉環系統，可持續監測癲癇發作病灶處或2 cm內的神經活動，并在檢測到癲癇樣活動時進行電刺激，模擬了顱內興奮性-抑制性調節回路[6]，具有廣闊的開發前景和應用價值。本文回顧了RNS系統的發展歷史、結構和優缺點，并討論了它作為難治性癲癇姑息性治療的適應癥。
1 RNS系統的發展歷史
Penfield在20世紀50年代發表的第一篇直接刺激人腦皮層的報告指出，電刺激減弱了自發性癲癇的放電活動[7]。隨著對癲癇發病機制的深入了解，人們認識到盡管癲癇發作的位點具有多樣性，但癲癇的發作與傳播通常與幾條主要的神經環路相關[8]，如皮層－紋狀體－丘腦環路、海馬環路和皮層－丘腦—皮層環路等，故剌激靶點可為這些環路上的某些關鍵節點。
第一個用于治療癲癇的植入式神經電刺激系統是在20世紀90年代開發的，該系統采用開環系統[9]，即預先對電刺激器編程從而對患者施加持續性的周期性電刺激，而不考慮患者本身是否真的發生了癲癇。由于癲癇臨床表現具有發作性的特點，故認為電刺激沒必要持續施加而是根據癲癇的狀態施加[10]，從而提出了閉環電刺激的概念。
閉環電刺激通過持續監測腦電等電生理信號判斷患者的狀態，僅在癲癇發作時給出治療性的電刺激[10]。Psatta等[5]對癲癇貓的研究表明，反應性刺激比連續性刺激更有效。Motamedi等[11]提出，早期和直接刺激癲癇發作區是終止放電最有效的手段。基于這些早期研究，RNS系統于2005年開發出來，是第一個具有閉環系統的植入式設備[12]，通過反應性刺激有效治療癲癇。
2 RNS系統的結構
反應性神經刺激裝置由一組可植入元件和一組操作元件組成[12]。可植入元件包括脈沖發生器和多觸點電極（包括皮層與腦深部），二者由導線相連接。脈沖發生器的長度約一美元紙幣的一半，厚度為一根手指厚度，植入在顱骨上開出的凹槽中，與頭皮平齊，提供雙向恒流電刺激[13]。兩根導線從該設備上伸出并連接于電極上，通過硬腦膜上的小孔將電極置于癲癇灶附近。每個電極有4個接觸器，用于記錄或刺激[14]。原理上，RNS與心臟自動除顫器很像[15]，后者可檢測并終止心律失常，前者可持續的監控腦電波，探測到異常腦電時產生刺激終止癲癇發作。
在設備植入以后，操作系統可將腦電信息傳輸至患者的數據管理庫。臨床醫師根據腦電信息識別出可導致癇性發作的腦電模式，然后設定程序來探測這種異常模式并釋放電刺激以終止癲癇發作[16]。醫生為每個患者量身定制特定的反應性刺激方案，并根據患者的臨床表現和腦電數據進行微調。可以調整的參數有:刺激路徑、刺激頻率、刺激電流、脈沖寬度和脈沖持續時間。在已發表的臨床試驗中[17]，最常用的刺激設置如下:刺激頻率為100～200 Hz，電流為1～3 mA，脈沖寬度為160 μs，脈沖持續時間為100～200 ms。植入裝置的電池平均8.4年后耗盡，必須通過之前的頭皮切口更換RNS系統[12]。
3 RNS系統的優勢與不足
3.1 RNS系統的有效性
RNS的關鍵研究是Morrell等[13]發表的一項多中心、雙盲、隨機、對照試驗，針對191例藥物難治性局灶性癲癇患者使用RNS的臨床研究。受試者每月癲癇發作均超過3次，所有受試者均接受RNS探測腦電波，但隨機分為治療組（接受刺激）與未治療組（未接受刺激）。12周的雙盲期后，治療組患者癲癇的發作頻率下降37.9%，而未治療組癲癇發作頻率下降17.3%，接下來的84周中所有患者均接受刺激，未治療組癲癇發作頻率顯著下降。跟蹤隨訪研究顯示，191例患者均接受了積極治療，平均癇性發作下降率第一年為44%，第二年為53%，即治療時間越長，臨床改善越明顯。美國癲癇學會會議報告顯示，256例難治性癲癇患者接受RNS治療，1年后癲癇發作下降率的中位百分數為38.9%，2年后為51.1%，并且20%的患者至少6個月無癲癇發作[11]。
大腦皮層是RNS系統的一個重要靶點，特別是當致癇灶位于語言區，如初級語言區和感覺運動區[18]。126例新皮質癲癇患者接受了治療[19]，并平均隨訪了6年，癲癇發作中位降低率為58%。基于放電位置的進一步詳細分析顯示，額葉和頂葉、顳葉新皮質、島葉癲癇發作中位降低率分別為70%、58%、51%。與影像學沒有明顯病變的患者相比，結構性病變患者的癲癇發作降低率更高[20]。
綜上，RNS治療有效，隨著時間延長有效率更高。RNS可顯著改善生活質量，對神經、心理、情緒無不良影響[21]。不僅如此，語言功能、視覺空間能力和記憶能力都有顯著的改善[22]。
3.2 RNS系統的安全性
回顧研究數據，RNS系統治療組和未治療組在雙盲治療期間的不良事件發生頻率沒有差異[13]。191例患者中有9例（4.7%）出現顱內出血，其中有6例患者是在術后出現（3例硬膜外血腫、2例腦實質出血、1例硬膜下血腫），其中3例硬膜外血腫患者是由于癲癇發作相關的腦損傷引起的，這些出血性患者無永久性神經系統后遺癥。10例患者有軟組織植入物或切口部位感染，其中4例患者需要去除設備。因此，RNS是治療成人難治性癲癇的良好選擇。
另一項數據顯示，植入部位3個月后短期感染率僅為3%，9年后長期感染率為12%，軟組織感染較多，無腦膜炎或腦炎[23]。植入相關顱內出血的發生率約為3%，不到一半的出血患者有殘余神經功能缺損。其他常見的不良事件包括感覺異常（6.3%）、植入部位疼痛（15.7%）、記憶障礙（4.2%）和癲癇發作頻繁（2.6%）等[24]。
由此可見，術后感染是最常見的并發癥，術區出血主要與顱內植入電極相關，出血量較少，很少引起局部神經功能障礙。術區疼痛也是術后常見并發癥。反應性神經刺激療法沒有抗癲癇發作藥物的典型全身性副作用，并且可以降低癲癇猝死的風險[25]。
3.3 RNS系統可進行慢性皮層腦電監測
RNS系統的一個獨特優勢是能夠自動記錄和存儲皮層腦電數據，且電池壽命長[26]。臨床醫師可根據腦電數據對刺激參數進行經驗調整，為患者提供個性化診療服務。甚至這些信息有可能影響治療策略，比如進一步的手術選擇[27]。在一項隨機對照研究中，約有13%的患者根據腦電圖資料在入組時被認為是雙側顳葉內側發作，經過RNS系統多年的記錄后，發現他們僅是單側發作[28]。
其次，RNS系統提供的動態數據可幫助醫生識別和判定有效的抗癲癇發作藥物[29]，即根據添加抗癲癇發作藥物之后是否會降低癲癇發作頻率從而優化患者用藥。此外，對RNS系統提供的動態腦電圖數據的回顧性分析表明，98％的患者的腦電圖存在晝夜節律和周期性[30]，可以更好的監測癲癇發作的時間和征兆。對RNS系統收集的數據進行分析研究，可以為該患者以及具有相似臨床癥狀和腦電圖特征的患者確定最佳藥物和刺激參數。
3.4 RNS系統的局限性
植入RNS系統為侵入性手術，感染、出血等手術并發癥不可避免[31]。且在植入設備前，要在顱內進行癲癇灶定位[10]。美國FDA規定RNS適應證為>18歲，因為顱骨厚度不夠則無法植入脈沖發生器[12]。RNS電池壽命長，但植入部位在顱內，這意味著更換電池是頭皮手術。進行RNS治療的患者無法進行核磁共振檢查[32]。當有多個致癇灶或大腦彌漫性病變時，暫不考慮該療法[33]。
此外，采集設備難以同時記錄大量腦電信號并保證信號的準確率[34]。只有獲取足量腦電信號并提高信噪比保證采集精度，才能發現腦電信號和情緒、語言、運動之間的對應關系，應用高復雜度的人工智能算法從中解碼出生理、心理、病理狀態[35]。閉環神經調控技術需要神經科學和AI算法兩個領域結合完成，技術壁壘很高。
4 RNS系統的治療適應癥
對于抗拒藥物治療、不適合手術治療的患者，都可以使用RNS系統[36]。該療法有效性高，可以完全控制約10%～15%的難治性癲癇發作[37]。結合RNS系統的優缺點，雙側海馬硬化和皮層功能區的癲癇是RNS的最佳適應證。
在海馬硬化患者中，植入RNS系統最佳手術方式為沿海馬長軸，從后到前立體定向植入電極，電極遠端終止于海馬頭[38]。為保證電極在正確的位置，需要立體定向技術，可以使用機器人輔助。研究發現，單側或雙側海馬硬化、是否為損傷性癲癇、是否進行過顳葉切除術對RNS系統發揮功能無影響[35]。甚至當海馬硬化患者進行海馬切除術時，RNS可以提供實時腦電監測。RNS可以很好的治療海馬硬化導致的癲癇，并且沒有記憶力損害等副作用[38]。當致癇灶位于重要功能區，如新皮質癲癇，RNS具有無可代替的優勢[39]。傳統手術切除會影響正常腦功能，腦深部電刺激作用于丘腦—皮質環路，對整個大腦皮層均有作用，且電極埋入較深，對腦損傷較大，迷走神經刺激術的有效性不及RNS。
5 小結與展望
RNS系統是一種新型的閉環植入式神經調節裝置，本文綜述了該裝置的歷史、結構、優缺點及在雙側海馬硬化、新皮質癲癇中無可替代的優勢。RNS可進行慢性皮層腦電監測，在癲癇診斷、治療及判斷藥物有效性等方面有獨特優勢。反應性神經刺激療法已證實對多種神經系統疾病有效[37]，發展空間廣闊，有望造福更多癲癇患者。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電的臨床綜合征。據最近的流行病學報道，我國約有超過900萬癲癇患者，其中約650萬為活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約45萬[1]。近年來，隨著醫學技術的發展和對癲癇發病機制的深入研究，癲癇的治療手段已得到長足的發展[2]，但癲癇仍是難以攻克的神經系統疾病之一。
癲癇藥物治療有不可避免的副作用，手術切除病灶腦區會遺留不可逆的創傷[3]，植入式神經電刺激方法安全可逆，療效確切，正在成為首選的治療方案[4]。反應性神經刺激（Responsive neurostimulation，RNS）系統于2013年獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準，是目前最新、有效率最高的一種植入式神經電刺激方法[5]。RNS屬于閉環系統，可持續監測癲癇發作病灶處或2 cm內的神經活動，并在檢測到癲癇樣活動時進行電刺激，模擬了顱內興奮性-抑制性調節回路[6]，具有廣闊的開發前景和應用價值。本文回顧了RNS系統的發展歷史、結構和優缺點，并討論了它作為難治性癲癇姑息性治療的適應癥。
1 RNS系統的發展歷史
Penfield在20世紀50年代發表的第一篇直接刺激人腦皮層的報告指出，電刺激減弱了自發性癲癇的放電活動[7]。隨著對癲癇發病機制的深入了解，人們認識到盡管癲癇發作的位點具有多樣性，但癲癇的發作與傳播通常與幾條主要的神經環路相關[8]，如皮層－紋狀體－丘腦環路、海馬環路和皮層－丘腦—皮層環路等，故剌激靶點可為這些環路上的某些關鍵節點。
第一個用于治療癲癇的植入式神經電刺激系統是在20世紀90年代開發的，該系統采用開環系統[9]，即預先對電刺激器編程從而對患者施加持續性的周期性電刺激，而不考慮患者本身是否真的發生了癲癇。由于癲癇臨床表現具有發作性的特點，故認為電刺激沒必要持續施加而是根據癲癇的狀態施加[10]，從而提出了閉環電刺激的概念。
閉環電刺激通過持續監測腦電等電生理信號判斷患者的狀態，僅在癲癇發作時給出治療性的電刺激[10]。Psatta等[5]對癲癇貓的研究表明，反應性刺激比連續性刺激更有效。Motamedi等[11]提出，早期和直接刺激癲癇發作區是終止放電最有效的手段。基于這些早期研究，RNS系統于2005年開發出來，是第一個具有閉環系統的植入式設備[12]，通過反應性刺激有效治療癲癇。
2 RNS系統的結構
反應性神經刺激裝置由一組可植入元件和一組操作元件組成[12]。可植入元件包括脈沖發生器和多觸點電極（包括皮層與腦深部），二者由導線相連接。脈沖發生器的長度約一美元紙幣的一半，厚度為一根手指厚度，植入在顱骨上開出的凹槽中，與頭皮平齊，提供雙向恒流電刺激[13]。兩根導線從該設備上伸出并連接于電極上，通過硬腦膜上的小孔將電極置于癲癇灶附近。每個電極有4個接觸器，用于記錄或刺激[14]。原理上，RNS與心臟自動除顫器很像[15]，后者可檢測并終止心律失常，前者可持續的監控腦電波，探測到異常腦電時產生刺激終止癲癇發作。
在設備植入以后，操作系統可將腦電信息傳輸至患者的數據管理庫。臨床醫師根據腦電信息識別出可導致癇性發作的腦電模式，然后設定程序來探測這種異常模式并釋放電刺激以終止癲癇發作[16]。醫生為每個患者量身定制特定的反應性刺激方案，并根據患者的臨床表現和腦電數據進行微調。可以調整的參數有:刺激路徑、刺激頻率、刺激電流、脈沖寬度和脈沖持續時間。在已發表的臨床試驗中[17]，最常用的刺激設置如下:刺激頻率為100～200 Hz，電流為1～3 mA，脈沖寬度為160 μs，脈沖持續時間為100～200 ms。植入裝置的電池平均8.4年后耗盡，必須通過之前的頭皮切口更換RNS系統[12]。
3 RNS系統的優勢與不足
3.1 RNS系統的有效性
RNS的關鍵研究是Morrell等[13]發表的一項多中心、雙盲、隨機、對照試驗，針對191例藥物難治性局灶性癲癇患者使用RNS的臨床研究。受試者每月癲癇發作均超過3次，所有受試者均接受RNS探測腦電波，但隨機分為治療組（接受刺激）與未治療組（未接受刺激）。12周的雙盲期后，治療組患者癲癇的發作頻率下降37.9%，而未治療組癲癇發作頻率下降17.3%，接下來的84周中所有患者均接受刺激，未治療組癲癇發作頻率顯著下降。跟蹤隨訪研究顯示，191例患者均接受了積極治療，平均癇性發作下降率第一年為44%，第二年為53%，即治療時間越長，臨床改善越明顯。美國癲癇學會會議報告顯示，256例難治性癲癇患者接受RNS治療，1年后癲癇發作下降率的中位百分數為38.9%，2年后為51.1%，并且20%的患者至少6個月無癲癇發作[11]。
大腦皮層是RNS系統的一個重要靶點，特別是當致癇灶位于語言區，如初級語言區和感覺運動區[18]。126例新皮質癲癇患者接受了治療[19]，并平均隨訪了6年，癲癇發作中位降低率為58%。基于放電位置的進一步詳細分析顯示，額葉和頂葉、顳葉新皮質、島葉癲癇發作中位降低率分別為70%、58%、51%。與影像學沒有明顯病變的患者相比，結構性病變患者的癲癇發作降低率更高[20]。
綜上，RNS治療有效，隨著時間延長有效率更高。RNS可顯著改善生活質量，對神經、心理、情緒無不良影響[21]。不僅如此，語言功能、視覺空間能力和記憶能力都有顯著的改善[22]。
3.2 RNS系統的安全性
回顧研究數據，RNS系統治療組和未治療組在雙盲治療期間的不良事件發生頻率沒有差異[13]。191例患者中有9例（4.7%）出現顱內出血，其中有6例患者是在術后出現（3例硬膜外血腫、2例腦實質出血、1例硬膜下血腫），其中3例硬膜外血腫患者是由于癲癇發作相關的腦損傷引起的，這些出血性患者無永久性神經系統后遺癥。10例患者有軟組織植入物或切口部位感染，其中4例患者需要去除設備。因此，RNS是治療成人難治性癲癇的良好選擇。
另一項數據顯示，植入部位3個月后短期感染率僅為3%，9年后長期感染率為12%，軟組織感染較多，無腦膜炎或腦炎[23]。植入相關顱內出血的發生率約為3%，不到一半的出血患者有殘余神經功能缺損。其他常見的不良事件包括感覺異常（6.3%）、植入部位疼痛（15.7%）、記憶障礙（4.2%）和癲癇發作頻繁（2.6%）等[24]。
由此可見，術后感染是最常見的并發癥，術區出血主要與顱內植入電極相關，出血量較少，很少引起局部神經功能障礙。術區疼痛也是術后常見并發癥。反應性神經刺激療法沒有抗癲癇發作藥物的典型全身性副作用，并且可以降低癲癇猝死的風險[25]。
3.3 RNS系統可進行慢性皮層腦電監測
RNS系統的一個獨特優勢是能夠自動記錄和存儲皮層腦電數據，且電池壽命長[26]。臨床醫師可根據腦電數據對刺激參數進行經驗調整，為患者提供個性化診療服務。甚至這些信息有可能影響治療策略，比如進一步的手術選擇[27]。在一項隨機對照研究中，約有13%的患者根據腦電圖資料在入組時被認為是雙側顳葉內側發作，經過RNS系統多年的記錄后，發現他們僅是單側發作[28]。
其次，RNS系統提供的動態數據可幫助醫生識別和判定有效的抗癲癇發作藥物[29]，即根據添加抗癲癇發作藥物之后是否會降低癲癇發作頻率從而優化患者用藥。此外，對RNS系統提供的動態腦電圖數據的回顧性分析表明，98％的患者的腦電圖存在晝夜節律和周期性[30]，可以更好的監測癲癇發作的時間和征兆。對RNS系統收集的數據進行分析研究，可以為該患者以及具有相似臨床癥狀和腦電圖特征的患者確定最佳藥物和刺激參數。
3.4 RNS系統的局限性
植入RNS系統為侵入性手術，感染、出血等手術并發癥不可避免[31]。且在植入設備前，要在顱內進行癲癇灶定位[10]。美國FDA規定RNS適應證為>18歲，因為顱骨厚度不夠則無法植入脈沖發生器[12]。RNS電池壽命長，但植入部位在顱內，這意味著更換電池是頭皮手術。進行RNS治療的患者無法進行核磁共振檢查[32]。當有多個致癇灶或大腦彌漫性病變時，暫不考慮該療法[33]。
此外，采集設備難以同時記錄大量腦電信號并保證信號的準確率[34]。只有獲取足量腦電信號并提高信噪比保證采集精度，才能發現腦電信號和情緒、語言、運動之間的對應關系，應用高復雜度的人工智能算法從中解碼出生理、心理、病理狀態[35]。閉環神經調控技術需要神經科學和AI算法兩個領域結合完成，技術壁壘很高。
4 RNS系統的治療適應癥
對于抗拒藥物治療、不適合手術治療的患者，都可以使用RNS系統[36]。該療法有效性高，可以完全控制約10%～15%的難治性癲癇發作[37]。結合RNS系統的優缺點，雙側海馬硬化和皮層功能區的癲癇是RNS的最佳適應證。
在海馬硬化患者中，植入RNS系統最佳手術方式為沿海馬長軸，從后到前立體定向植入電極，電極遠端終止于海馬頭[38]。為保證電極在正確的位置，需要立體定向技術，可以使用機器人輔助。研究發現，單側或雙側海馬硬化、是否為損傷性癲癇、是否進行過顳葉切除術對RNS系統發揮功能無影響[35]。甚至當海馬硬化患者進行海馬切除術時，RNS可以提供實時腦電監測。RNS可以很好的治療海馬硬化導致的癲癇，并且沒有記憶力損害等副作用[38]。當致癇灶位于重要功能區，如新皮質癲癇，RNS具有無可代替的優勢[39]。傳統手術切除會影響正常腦功能，腦深部電刺激作用于丘腦—皮質環路，對整個大腦皮層均有作用，且電極埋入較深，對腦損傷較大，迷走神經刺激術的有效性不及RNS。
5 小結與展望
RNS系統是一種新型的閉環植入式神經調節裝置，本文綜述了該裝置的歷史、結構、優缺點及在雙側海馬硬化、新皮質癲癇中無可替代的優勢。RNS可進行慢性皮層腦電監測，在癲癇診斷、治療及判斷藥物有效性等方面有獨特優勢。反應性神經刺激療法已證實對多種神經系統疾病有效[37]，發展空間廣闊，有望造福更多癲癇患者。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。