引用本文： 翁俊嶺, 羅冰星, 肖敦明, 陳英耀. 鼻咽癌治療衛生經濟學評價的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(5): 555-560. doi: 10.7507/1672-2531.202301057 復制
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一類由鼻咽腔或上咽喉部的上皮細胞病變而引起的惡性腫瘤。常見于鼻咽部的咽隱窩處，并可侵入周圍組織，高發于中國等東亞和東南亞國家（占全球70%的新病例）[1]。由于NPC早期癥狀不明顯，多數患者確診時已到晚期，目前臨床采用放射治療或同步放化療為首選治療方法[2]。得益于調強放療的廣泛開展，NPC生存率有所提高[3]，但NPC給社會帶來的疾病負擔和經濟負擔依然嚴重，患者承擔的自付費用依然較高[4]。本研究旨在系統評價國內外有關NPC治療的衛生經濟學評價研究，探索具有經濟性的治療方案，為減輕患者經濟負擔以及衛生決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
衛生經濟學評價。
1.1.2 研究對象
NPC患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
NPC治療相關措施。
1.1.4 結局指標
① 健康產出；② 成本；③ 成本-效果比；④ 成本-效用比；⑤ 增量成本-效果比（incremental cost- effectiveness ratio，ICER）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文的文獻；④ 研究人群混有不同病種，未單獨報告NPC相關結果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集NPC治療的經濟學評價研究，檢索時限均為建庫至2022年12月18日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：鼻咽癌、成本-效果、成本-效用、成本-效益、最小成本、經濟學、經濟性、衛生經濟等；英文檢索詞包括：nasopharyngeal carcinoma、cost-effectiveness、cost-utility、cost-benefit、cost-minimization、econom*、health economics等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：國家經濟背景、發表年份、研究類型、研究視角、干預和對照方案、模型選擇、模型周期、健康結局指標、基礎分析結果以及敏感性分析結果等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價因無國際標準，借鑒衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）2022版[5]偏倚風險相關部分進行評價。
1.5 統計分析
采用Excel 2019軟件對納入研究進行匯總與數據提取，采用定性分析方法對納入研究進行總結。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻540篇，包括PubMed（n=73）、Web of Science（n=230）、EMbase（n=81）、CNKI（n=18）、WanFang Data（n=33）和CBM（n=105）。經逐層篩選后，最終納入20個研究[6-25]。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果顯示中文文獻的質量普遍不高，“Yes”項條目占比均少于50%，6個研究[6-8,10,12-13]的質量較差，“No”項條目占比達到一半及以上。但2019年及以后發表的中文文獻質量更高。英文文獻中有5個研究[20-21,23-25]的質量較好。
2.4 衛生經濟學評價和敏感性分析結果
用藥相關研究中，有8個研究[12,14,16,19-21,23-24]（40%）的藥物干預涉及吉西他濱+順鉑（GP），主要針對復發性或轉移性以及局部晚期的NPC患者，對照方案包括多西他賽+順鉑（DP）、氟尿嘧啶+順鉑（FP）、氟尿嘧啶+多西他賽+順鉑（TPF）、卡瑞利珠單抗+GP（CGP）、特瑞普利單抗+GP（TGP）。多個研究結果顯示與DP、FP和TPF對比，GP更具經濟性[12,14,16,19-21]；與CGP和GP對比，TGP更具經濟性[23-24]。還有研究使用了其他藥物，涉及紫杉醇+順鉑、環磷酰胺+氟尿嘧啶、順鉑+氟尿嘧啶、平陽霉素+氟尿嘧啶、阿霉素+順鉑、康艾注射液、甘氨雙唑鈉、奈達鉑、尼妥珠單抗和卡培他濱。研究結果顯示，與不施加康艾注射液[9]、卡培他濱[22]對比，放化療+康艾注射液或卡培他濱更具有經濟性；與單用放化療對比，放化療+尼妥珠單抗不具經濟性[18]；使用奈達鉑或順鉑同步放化療，使用奈達鉑不具經濟性[17]；與紫杉醇+順鉑、環磷酰胺+氟尿嘧啶以及平陽霉素+氟尿嘧啶對比，使用FP最具經濟性[8]。放療+甘氨雙唑鈉相比單獨放療，短期增加治療有效率的同時增加部分成本，但長期來看具有絕對優勢[10]。
有關不同類別治療方式的研究中，對于遠處轉移風險低的患者來說，不必盲目采用6個療程的化療[6]；對比常規放療，調強放療不一定具有經濟性，但調強放療的臨床結局指標遠好于常規放療，建議經濟狀況較好的患者選擇[7]；與接受調強放療的患者相比，接受內鏡下鼻咽切除術的患者具有相似的生存率，在口干和唾液粘稠等方面具有更好的生命質量，內鏡下鼻咽切除術可作為拒絕放療的初診局限性Ⅰ期NPC患者的替代治療選擇[11]；內鏡手術對比放療，治療局部復發性NPC患者具有經濟性[15]。另外，調強質子放療與調強光子放療對比，調強質子放療具有潛在的經濟性[25]；螺旋斷層放療與直線加速器放療對比，螺旋斷層放療具有短期的經濟性[13]。
有6個研究（30%）未進行敏感性分析，10個研究（50%）同時報告了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中，對結果影響較大的參數主要為成本和相關效用值等。概率敏感性分析均顯示基礎分析結果穩健（表2）。
表2
衛生經濟學評價與敏感性分析結果
3 討論
本研究對手術、放化療以及多種用藥方案治療NPC患者的經濟學研究進行了系統評價。納入研究均為中國背景，對國內相關臨床指南和衛生決策具有一定的參考價值。納入研究主要報告了針對早期的NPC患者，內鏡手術相比放療可能更具經濟性；針對局部晚期，復發或轉移性的NPC患者，相比于DP、FP以及TPF，GP具有經濟性；TGP、CGP和GP相互比較，TGP的經濟性最好；相比于單獨放化療，放化療+康艾注射液、甘氨雙唑鈉和卡培他濱更具有經濟性。敏感性分析結果顯示上述結果均比較穩健。
中國臨床腫瘤學會指南工作委員會編撰的《鼻咽癌診療指南（2022版）》（以下簡稱《指南》）系統地總結了NPC的治療原則、不同化療模式、轉移性和復發性NPC的治療以及NPC的隨訪等。其中《指南》中推薦的放療方式為調強放射治療，但放療后長期存活者常伴隨較大的毒性反應；誘導化療推薦TPF、GP、DP、FP、順鉑+卡培他濱、洛鉑+氟尿嘧啶等；同期化療推薦順鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑和卡鉑等；輔助化療推薦卡培他濱、FP、GP等；轉移性NPC一線治療推薦方案包括TGP、CGP、GP、DP和卡鉑+紫杉醇等；二線及以上治療推薦吉西他濱+長春瑞濱、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗等；同時《指南》也提到目前常用的復發轉移性NPC一線治療方案還包括GP+替雷利珠單抗、卡鉑+紫杉醇、順鉑+白蛋白紫杉醇、順鉑+卡培他濱和GP+恩度等[26]。本研究主要探索了調強放療以及一線治療中TGP、CGP、GP、FP和TPF的經濟性，結果顯示再程放療和調強放療對比內鏡手術的經濟性并不佳，雙藥方案中GP經濟性較好，三藥方案中TGP經濟性較好。結合《指南》推薦，TGP和GP可考慮在臨床廣泛上推廣，而調強放療的使用還需考慮患者的手術和經濟承受能力。另外，我們認為目前的臨床治療方案的相關經濟學研究還不夠充分，《指南》中提及的多種用藥方案還沒有相關經濟學研究，同時目前也缺少針對二線或三線治療的相關研究。
本研究利用CHEERS 2022清單的偏倚風險部分條目對納入研究進行偏倚風險評價，結果顯示中文文獻以及發表年份較早的文獻質量較低，原因可能包括：① 當時還未注重使用統一的衛生經濟學研究報告標準；② 可能受篇幅限制，部分研究的內容未詳細報告；③ 近年來相關研究更偏好在國外期刊發表，導致中文文獻的新增數量不多。
本研究還發現目前有關NPC治療的經濟學研究有如下不足之處：① 納入研究大多沒有進行亞組分析。一方面，基線特征中存在的異質性可能會導致經濟學評價結果出現偏倚；另一方面，從我國NPC疾病負擔的趨勢來看，隨著經濟、文化和醫療衛生水平提高，中國NPC傷殘調整壽命年隨著年齡增長而升高，且男性高于女性，提示應重點關注50歲以上的男性人群[27]。② 部分納入研究雖然報告從全社會、患者角度[15,17,19,24]進行經濟學評價，但在總成本中沒有考慮間接成本，報告的規范程度仍有上升的空間。納入研究的總成本基本上只關注直接醫療成本，僅3個研究[6,9,25]考慮到了間接成本。但現實情況是30～60歲的男性為NPC的高發人群，這些人群通常是家中的經濟支柱[28]，且有研究測算了2013年廣西惡性腫瘤的間接經濟負擔，NPC是間接經濟負擔最重的惡性腫瘤之一，其間接經濟負擔達到了20.82億元[29]。因此，未來的相關研究應該關注重點人群以及從患者或社會視角分析不同療法和藥物的經濟學價值。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，且沒有納入灰色文獻，可能存在發表偏倚；② 納入研究質量總體較低，可能影響結論把握度；③ CHEERS評價結果不能完全代表研究的質量，且可能會因為研究者的主觀偏好導致評分出現偏倚。
綜上所述，當前證據顯示GP和TGP顯示出良好的經濟性，建議在臨床上推廣。對NPC早期患者來說，調強放療的經濟性不佳，使用與否需要根據疾病嚴重程度和患者實際情況進一步評估。
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一類由鼻咽腔或上咽喉部的上皮細胞病變而引起的惡性腫瘤。常見于鼻咽部的咽隱窩處，并可侵入周圍組織，高發于中國等東亞和東南亞國家（占全球70%的新病例）[1]。由于NPC早期癥狀不明顯，多數患者確診時已到晚期，目前臨床采用放射治療或同步放化療為首選治療方法[2]。得益于調強放療的廣泛開展，NPC生存率有所提高[3]，但NPC給社會帶來的疾病負擔和經濟負擔依然嚴重，患者承擔的自付費用依然較高[4]。本研究旨在系統評價國內外有關NPC治療的衛生經濟學評價研究，探索具有經濟性的治療方案，為減輕患者經濟負擔以及衛生決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
衛生經濟學評價。
1.1.2 研究對象
NPC患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
NPC治療相關措施。
1.1.4 結局指標
① 健康產出；② 成本；③ 成本-效果比；④ 成本-效用比；⑤ 增量成本-效果比（incremental cost- effectiveness ratio，ICER）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文的文獻；④ 研究人群混有不同病種，未單獨報告NPC相關結果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集NPC治療的經濟學評價研究，檢索時限均為建庫至2022年12月18日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：鼻咽癌、成本-效果、成本-效用、成本-效益、最小成本、經濟學、經濟性、衛生經濟等；英文檢索詞包括：nasopharyngeal carcinoma、cost-effectiveness、cost-utility、cost-benefit、cost-minimization、econom*、health economics等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：國家經濟背景、發表年份、研究類型、研究視角、干預和對照方案、模型選擇、模型周期、健康結局指標、基礎分析結果以及敏感性分析結果等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價因無國際標準，借鑒衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）2022版[5]偏倚風險相關部分進行評價。
1.5 統計分析
采用Excel 2019軟件對納入研究進行匯總與數據提取，采用定性分析方法對納入研究進行總結。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻540篇，包括PubMed（n=73）、Web of Science（n=230）、EMbase（n=81）、CNKI（n=18）、WanFang Data（n=33）和CBM（n=105）。經逐層篩選后，最終納入20個研究[6-25]。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果顯示中文文獻的質量普遍不高，“Yes”項條目占比均少于50%，6個研究[6-8,10,12-13]的質量較差，“No”項條目占比達到一半及以上。但2019年及以后發表的中文文獻質量更高。英文文獻中有5個研究[20-21,23-25]的質量較好。
2.4 衛生經濟學評價和敏感性分析結果
用藥相關研究中，有8個研究[12,14,16,19-21,23-24]（40%）的藥物干預涉及吉西他濱+順鉑（GP），主要針對復發性或轉移性以及局部晚期的NPC患者，對照方案包括多西他賽+順鉑（DP）、氟尿嘧啶+順鉑（FP）、氟尿嘧啶+多西他賽+順鉑（TPF）、卡瑞利珠單抗+GP（CGP）、特瑞普利單抗+GP（TGP）。多個研究結果顯示與DP、FP和TPF對比，GP更具經濟性[12,14,16,19-21]；與CGP和GP對比，TGP更具經濟性[23-24]。還有研究使用了其他藥物，涉及紫杉醇+順鉑、環磷酰胺+氟尿嘧啶、順鉑+氟尿嘧啶、平陽霉素+氟尿嘧啶、阿霉素+順鉑、康艾注射液、甘氨雙唑鈉、奈達鉑、尼妥珠單抗和卡培他濱。研究結果顯示，與不施加康艾注射液[9]、卡培他濱[22]對比，放化療+康艾注射液或卡培他濱更具有經濟性；與單用放化療對比，放化療+尼妥珠單抗不具經濟性[18]；使用奈達鉑或順鉑同步放化療，使用奈達鉑不具經濟性[17]；與紫杉醇+順鉑、環磷酰胺+氟尿嘧啶以及平陽霉素+氟尿嘧啶對比，使用FP最具經濟性[8]。放療+甘氨雙唑鈉相比單獨放療，短期增加治療有效率的同時增加部分成本，但長期來看具有絕對優勢[10]。
有關不同類別治療方式的研究中，對于遠處轉移風險低的患者來說，不必盲目采用6個療程的化療[6]；對比常規放療，調強放療不一定具有經濟性，但調強放療的臨床結局指標遠好于常規放療，建議經濟狀況較好的患者選擇[7]；與接受調強放療的患者相比，接受內鏡下鼻咽切除術的患者具有相似的生存率，在口干和唾液粘稠等方面具有更好的生命質量，內鏡下鼻咽切除術可作為拒絕放療的初診局限性Ⅰ期NPC患者的替代治療選擇[11]；內鏡手術對比放療，治療局部復發性NPC患者具有經濟性[15]。另外，調強質子放療與調強光子放療對比，調強質子放療具有潛在的經濟性[25]；螺旋斷層放療與直線加速器放療對比，螺旋斷層放療具有短期的經濟性[13]。
有6個研究（30%）未進行敏感性分析，10個研究（50%）同時報告了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中，對結果影響較大的參數主要為成本和相關效用值等。概率敏感性分析均顯示基礎分析結果穩健（表2）。
表2
衛生經濟學評價與敏感性分析結果
3 討論
本研究對手術、放化療以及多種用藥方案治療NPC患者的經濟學研究進行了系統評價。納入研究均為中國背景，對國內相關臨床指南和衛生決策具有一定的參考價值。納入研究主要報告了針對早期的NPC患者，內鏡手術相比放療可能更具經濟性；針對局部晚期，復發或轉移性的NPC患者，相比于DP、FP以及TPF，GP具有經濟性；TGP、CGP和GP相互比較，TGP的經濟性最好；相比于單獨放化療，放化療+康艾注射液、甘氨雙唑鈉和卡培他濱更具有經濟性。敏感性分析結果顯示上述結果均比較穩健。
中國臨床腫瘤學會指南工作委員會編撰的《鼻咽癌診療指南（2022版）》（以下簡稱《指南》）系統地總結了NPC的治療原則、不同化療模式、轉移性和復發性NPC的治療以及NPC的隨訪等。其中《指南》中推薦的放療方式為調強放射治療，但放療后長期存活者常伴隨較大的毒性反應；誘導化療推薦TPF、GP、DP、FP、順鉑+卡培他濱、洛鉑+氟尿嘧啶等；同期化療推薦順鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑和卡鉑等；輔助化療推薦卡培他濱、FP、GP等；轉移性NPC一線治療推薦方案包括TGP、CGP、GP、DP和卡鉑+紫杉醇等；二線及以上治療推薦吉西他濱+長春瑞濱、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗等；同時《指南》也提到目前常用的復發轉移性NPC一線治療方案還包括GP+替雷利珠單抗、卡鉑+紫杉醇、順鉑+白蛋白紫杉醇、順鉑+卡培他濱和GP+恩度等[26]。本研究主要探索了調強放療以及一線治療中TGP、CGP、GP、FP和TPF的經濟性，結果顯示再程放療和調強放療對比內鏡手術的經濟性并不佳，雙藥方案中GP經濟性較好，三藥方案中TGP經濟性較好。結合《指南》推薦，TGP和GP可考慮在臨床廣泛上推廣，而調強放療的使用還需考慮患者的手術和經濟承受能力。另外，我們認為目前的臨床治療方案的相關經濟學研究還不夠充分，《指南》中提及的多種用藥方案還沒有相關經濟學研究，同時目前也缺少針對二線或三線治療的相關研究。
本研究利用CHEERS 2022清單的偏倚風險部分條目對納入研究進行偏倚風險評價，結果顯示中文文獻以及發表年份較早的文獻質量較低，原因可能包括：① 當時還未注重使用統一的衛生經濟學研究報告標準；② 可能受篇幅限制，部分研究的內容未詳細報告；③ 近年來相關研究更偏好在國外期刊發表，導致中文文獻的新增數量不多。
本研究還發現目前有關NPC治療的經濟學研究有如下不足之處：① 納入研究大多沒有進行亞組分析。一方面，基線特征中存在的異質性可能會導致經濟學評價結果出現偏倚；另一方面，從我國NPC疾病負擔的趨勢來看，隨著經濟、文化和醫療衛生水平提高，中國NPC傷殘調整壽命年隨著年齡增長而升高，且男性高于女性，提示應重點關注50歲以上的男性人群[27]。② 部分納入研究雖然報告從全社會、患者角度[15,17,19,24]進行經濟學評價，但在總成本中沒有考慮間接成本，報告的規范程度仍有上升的空間。納入研究的總成本基本上只關注直接醫療成本，僅3個研究[6,9,25]考慮到了間接成本。但現實情況是30～60歲的男性為NPC的高發人群，這些人群通常是家中的經濟支柱[28]，且有研究測算了2013年廣西惡性腫瘤的間接經濟負擔，NPC是間接經濟負擔最重的惡性腫瘤之一，其間接經濟負擔達到了20.82億元[29]。因此，未來的相關研究應該關注重點人群以及從患者或社會視角分析不同療法和藥物的經濟學價值。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，且沒有納入灰色文獻，可能存在發表偏倚；② 納入研究質量總體較低，可能影響結論把握度；③ CHEERS評價結果不能完全代表研究的質量，且可能會因為研究者的主觀偏好導致評分出現偏倚。
綜上所述，當前證據顯示GP和TGP顯示出良好的經濟性，建議在臨床上推廣。對NPC早期患者來說，調強放療的經濟性不佳，使用與否需要根據疾病嚴重程度和患者實際情況進一步評估。
