引用本文： 譚婧, 蘇冠月, 喻佳潔, 毛軒月, 楊艷菲, 李幼平. 傳統中藥益母草全背景研究的文獻計量學分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(1): 94-101. doi: 10.7507/1672-2531.201609051 復制
益母草原名茺蔚，拉丁學名：Leonurus artemisia（Laur.）S. Y. Hu F，為唇形科、益母草屬植物。常用中藥為其新鮮或干燥地上部分。始載于《神農本草經》，稱其味辛、微苦，性微寒，入心包、肝經，具有活血調瘀、利尿消腫的功效[1]。另據《本草綱目》記載：益母草具有“活血破血，調經解毒”作用，治“胎漏難產，胎衣不下，血暈，血風，血痛，崩中漏下”[2]。上千年來一直被中醫視為“血家之圣藥”，是治療婦科疾病的有效藥物。隨著現代藥理學的深入研究和提純工藝的發展，開發出越來越多的益母草相關制劑，臨床應用不僅限于婦產科領域。為了解益母草的研究現狀，挖掘傳統中草藥在現代疾病防治中的應用潛力，本研究采用文獻計量學方法，分析傳統中藥益母草的研究現狀和在疾病防治中的應用，為尋求益母草在現代醫學應用中的優勢疾病、優勢制劑、優勢劑型提供全背景證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入國內外公開發表的涉及益母草的文獻。排除：① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 新聞、廣告、科普知識等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 CBM、CNKI、WanFang Data、EMbase 和 Ovid（MEDLINE）數據庫，搜集益母草相關的研究文獻，檢索時間均從建庫至 2016 年 8 月 26 日。中文檢索詞限定為“益母草”，英文檢索詞包括：leonurus、motherwort herb 等。
1.3 文獻篩選和資料提取
將所有檢索記錄導入 Endnote X7 軟件進行查重篩選。由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，如遇分歧，由第三方協助裁定。通過逐一閱讀文題和摘要進行文獻篩選，采用預先設計的資料提取表進行資料提取。
1.4 統計分析
采用 Excel 2007 軟件進行描述性統計分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
共檢出 13 823 篇文獻，剔除重復文獻 4 898 篇、文獻類型為新聞、廣告、科普知識 1 549 篇、與益母草無關文獻 336 篇，最終納入益母草研究文獻 7 040 篇。文獻篩選流程及結果見圖 1。
納入的 7 040 個研究中：① 4 653 篇文獻涉及中藥湯劑，益母草作為中藥湯劑中的一味藥，與其他藥材一起發揮作用。益母草在不同處方間的用量和配伍差異很大，最常用于治療婦產科和泌尿系統相關疾病，但其藥理作用往往綜合而模糊。② 1 017 篇文獻涉及中成藥，益母草被用作中成藥的主要成分，多加工成沖劑/顆劑、注射液、膠囊、膏劑、片劑/丸劑、口服液等多種劑型。③ 648 篇文獻涉及原料藥，益母草被用作原料藥，研究內容主要分為兩類：中藥基礎研究，挖掘益母草的活性成分及藥理作用機制；益母草的分布、種植、培育等。④ 722 篇文獻涉及獸藥，益母草用于牛、豬、羊等動物，主要治療胎衣不下、不孕癥、子宮內膜炎和母畜不發情癥。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CBM（n = 1 870）、CNKI（n = 8 240）、WanFang Data（n = 3 341）、MEDLINE（n = 132）、EMbase（n = 240）。
2.2 益母草文獻計量學分析
益母草研究文獻量總體呈三段式增長，年均文獻量由 1987 年之前的 20 篇到 1988～2004 年的 171 篇，再增至 2005～2016 年的 441 篇，提示傳統中草藥益母草的應用日益廣泛，其研究亦越來越被重視（見圖 2、3）。
圖2
益母草相關研究發文量的時間分布 注：年均發文量：1951～1987 年 20 篇；1988～2004 年 171 篇（8.55 倍↑）；2005～2016 年 441 篇（2.58 倍↑）。
圖3
不同功用益母草相關研究發文量的時間分布
益母草作為傳統中醫藥，其應用領域涉及醫學和獸醫學、人和動物、飲片和中成藥等多個方面。如表 1 所示：① 1954 年發表的首篇益母草作為原材料的文獻，詳細描述了益母草的植物形態、組織結構和生藥性狀[3]；② 1956 年發表的首篇益母草中藥湯劑治療子宮脫出癥的文獻，2 個病例結果均顯示益母草方劑對促進子宮復位效果良好[4]；③ 1956 年發表的首篇益母草膏在產褥期使用的文獻，結果顯示益母草膏可用于促進子宮收縮、減少產后惡露和降血壓[5]；④ 1966 年發表的首篇益母草方劑治療母畜胎衣不下的研究，結果顯示治療胎衣不下效果較好[6]。益母草與其他藥物配伍用于湯劑的研究數量居首位，但因湯劑煎制過程復雜耗時，不能長時間存放，不方便患者隨時服用等問題，益母草中成藥近年應用日益廣泛，相關臨床研究數量也持續增長。
表1
不同功用益母草文獻的基本情況
2.3 益母草中成藥文獻計量分析
中成藥是以中草藥為原料，基于我國歷代中醫藥學家上千年醫療實踐創造、總結出有效方劑的精華，再經規范加工制成丸、散、膏、丹等不同劑型。因其配方固定、制備工藝規范、服用方便、便于攜帶，且對應明確疾病或證型等諸多優點，受到廣大醫生和患者推崇。我們優選以益母草為主要成分的中成藥制劑進行分析，探討其在防治疾病中的應用與效果。
2.3.1 發表時間 如圖 3 所示：益母草中成藥研究文獻量亦呈三段式增長，年均發文量 1956 年～1996 年 3 篇（均<10 篇）、1997～2012 年 28 篇（均<50篇）、2013～2015 年 143 篇（均>100 篇）到 2016 年 77 篇（至 8 月 26 日）。
首次發表時間：① 1956 年發表的首篇益母草膏劑的臨床對照試驗（n=400 例）結果顯示：益母草膏與麥角合劑（每 10 mL 麥角合劑含麥角流浸膏 0.5 mL）相比對子宮收縮作用相當，在減少產后第三天惡露方面優于麥角合劑，且未發現任何不良反應；初步經濟學分析提示益母草膏經濟性更優[5]。② 1959 年發表了首篇以益母草流浸膏或生藥為原料制備益母草注射劑的文章[7]。③ 1980 年發表了首篇含益母草的中成藥制劑—— 肝復丸的臨床研究，結果顯示：肝復丸治療遷慢肝炎的療效與湯劑療效相似，但保存、使用和攜帶更為方便[8]。④ 1984 年發表的首篇益母草泡騰沖劑制備方法的文章結果顯示：益母草泡騰沖劑溶解性較好，有效成分含量較高[9]。⑤ 1991 年發表了首篇益母草口服液制備方法的文章[10]。⑥ 1996 年發表的首篇益母紅花膠囊用于治療陰道出血的臨床研究結果顯示：與單用米非司酮和前列腺素比較，聯用益母草紅花膠囊可明顯減少藥物流產后陰道出血量[11]。
2.3.2 發表雜志 發表數量前 12 位雜志均為中文期刊。《中成藥》發表量最多，為 21 篇，《中國婦幼保健》和《陜西中醫》分別發表 17 篇和 14 篇。其余雜志發表 7～10 篇不等。其中《中成藥》、《陜西中醫》和《中藥材》為北大 2004 版中文核心期刊。
2.3.3 中成藥劑型 劑型是為適應診斷、治療或預防疾病的需要而制備的不同給藥形式，同種藥物制備的不同劑型藥理作用相似，但制備工藝、給藥途徑均可能影響藥物療效。如圖 4 所示，益母草中成藥有多種劑型，包括：沖劑/顆粒 280 篇、注射液 263 篇、膠囊 160 篇、膏劑 102 篇、片和丸劑 80 篇、口服液 46 篇、其他劑型 29 篇，余 57 篇文獻不清楚具體劑型。提示沖劑/顆粒及注射液可能是益母草在臨床使用中的優勢劑型，故我們進一步比較了這兩種劑型的相關文獻。
圖4
益母草中成藥常見劑型相關研究發文量的時間分布 注：年均發文量：1956～1996 年 1.4 篇；1997～2012 年 27.7 篇（19.79 倍↑）；2013～2016 年 128.8 篇（4.65 倍↑）。
中藥注射劑是指將中藥提取的有效物質制成可供注入人體的粉末或溶液。相比其他中藥劑型，注射劑生物利用度高、療效確切、作用迅速，尤對急、危重病人的治療作用顯著。如表 2 所示，與顆粒劑相比，益母草注射液通過肌內注射發揮作用，無首過效應，不受 pH、酶和食物的影響，起效快（2.14 min），半衰期長（6 h），作用顯著，且可作急救用藥，目前臨床應用廣泛[12]。
表2
益母草注射液與益母草顆粒藥品說明書比較[12]
如表 3 所示，比較兩種劑型研究類型及應用疾病的文獻數量顯示：益母草沖劑/顆粒多用于治療人工流產或藥物流產不全、出血或其并發癥；而益母草注射液多用于防治自然分娩或剖宮產術中、術后出血或特定產褥期并發癥，如子宮復舊不良、惡露不盡等。益母草沖劑/顆粒的制備工藝研究多于益母草注射液，可能因沖劑/顆粒有多家產品、多種劑型、制備方法也會存在差異；而益母草注射液僅一種劑型，且屬于獨家產品，制備工藝統一。
表3
益母草沖劑/顆粒與益母草注射液文獻數量比較（篇）
2.4 益母草注射液文獻計量分析
263 篇益母草注射液文獻中 211 篇為臨床研究，48 篇為基礎研究，4 篇為制備和工藝研究。48 篇基礎研究主要關于：① 將益母草注射液用于心肌缺血或腦缺血再灌注損傷動物模型，探討其作用機制及保護作用。陳少如等[13] 研究結果顯示：益母草注射液對心肌缺血再灌注損傷所致的心功能低下及心肌細胞損傷療效明顯，其機制與減少氧自由基對心肌的損傷，改善缺血區心肌微循環及血液流變性有關。朱兆洪等[14] 研究結果顯示：通過保護神經元突觸結構的基本完整，抑制腦缺血后神經毒性作用，從而起到腦保護作用。② 益母草注射液的子宮收縮作用。謝曉芳等[15] 研究結果顯示：益母草注射液在體外具有收縮子宮和緩解子宮痙攣作用，其中水溶性生物堿是子宮收縮作用的主要物質基礎；水溶性非生物堿是緩解子宮痙攣的主要物質基礎。益母草注射液對子宮的基礎研究較少，原因可能是：益母草原料藥中已包含眾多益母草對子宮收縮的研究；部分既有臨床研究又有基礎研究的論文被分到臨床研究一類。③ 益母草注射液對大鼠淋巴微循環的影響。任君旭等[16] 研究結果顯示：益母草注射液能增強微淋巴管的收縮性、降低淋巴液黏度和改善失血性休克時的血流動力學異常，對淋巴微循環障礙有很好的改善作用。④ 益母草影響血黏度的研究發現：益母草注射液能明顯降低全血黏度[17-19]。⑤ 益母草注射液的抗凝作用研究結果表明：有效成分是氯化膽堿和葫蘆巴堿，且均無明顯纖溶活性，能顯著延長活化部分凝血酶時間，具有抗血小板聚集的作用[20,21]。⑥ 其他研究主要涉及益母草注射液化學成分、生物堿含量測定、對血流量的影響等。
在 211 篇益母草注射液臨床研究中，190 篇（90.05%）用于婦產科，14 篇（6.64%）用于心腦血管疾病，3 篇（1.42%）用于眼科，各 1 篇用于骨科、靜脈炎、神經內科和泌尿外科（共 1.89%）。190 篇用于婦產科疾病的臨床研究按治療病種分 2 類：183 篇（96.32%）用于預防和治療產后出血及產后并發癥；7 篇（3.68%）用于人工流產和藥物流產后減少子宮出血量。按設計類型分 3 種：系統評價 4 篇（2.11%），隨機對照試驗（RCT）133 篇（70.00%），觀察性研究 53 篇（27.89%）。14 篇心腦血管疾病研究包括冠心病 5 篇、腦梗塞 4 篇、心力衰竭 2 篇、心肌缺血、高纖維蛋白原血癥和糖尿病心肌病各 1 篇。
2.5 益母草毒性的研究現狀
益母草在發揮其藥理作用的同時也不可避免的會產生一些不良反應。本研究共納入益母草毒性相關文獻 46 篇，包括綜述 12 篇、基礎研究 34 篇，主要涉及急性毒性和亞急性毒性，包括對肝、腎、腦、心臟等的毒性和遺傳毒性（見圖 5）。研究結果顯示：① 益母草毒性大小與炮制工藝、劑量范圍、用藥時間長短、復方配伍等密切相關[22]。益母草提取物的毒性也與總生物堿的含量相關，水提物毒性大于水提醇沉物[23]。② 益母草主要損害腎臟和肝臟，尤以腎臟毒性最為顯著，且呈明顯劑量依賴性，即使 4 g/kg 的低劑量，連續給藥 60 天，也會對腎臟造成損害。此結果提示，臨床使用益母草時應合理控制使用量，避免長時間使用[24,25]。③ 益母草具有抗誘變作用，可以保護遺傳物質，無遺傳毒性[26]。④ 益母草可以通過抑制腦缺血再灌注后的興奮性毒性過程，起到保護腦皮質的作用[27]。⑤ 益母草的有效成分鹽酸益母草堿對阿霉素所致心臟毒性具有保護作用[28]。
圖5
益母草毒理學研究文獻主題分類
3 討論
本研究共納入與益母草相關文獻 7 040 篇，涉及飲片、中成藥、原料藥和獸醫藥等 4 個方面。飲片文獻數量最多，其次是益母草中成藥研究，反映了益母草作為傳統中草藥，常用于復方配伍的湯劑中，但隨著醫藥衛生領域技術的發展和需求的改變，近年，益母草中成藥制劑以其使用方便、療效顯著等優勢逐漸被廣泛使用，甚至呈現出趕超飲片的趨勢。
3.1 益母草中成藥優勢劑型和優勢病種
中成藥主要涉及沖劑/顆粒、注射液、膠囊、膏劑、片劑/丸劑和口服液等 6 種劑型。分析相關文獻后發現沖劑/顆粒和益母草注射液為優勢劑型，廣泛用于臨床，尤其是婦科疾病，可能與益母草中所含的有效成分生物堿具有收縮子宮、促進血流動力學和抗凝作用有關[29]。但受劑型限制其應用范圍存在顯著差異，主要體現在：益母草沖劑/顆粒多用于治療人工流產或藥物流產不全、出血或其并發癥；而益母草注射液多用于防治自然分娩或剖宮產術中、術后出血或特定產褥期并發癥，如子宮復舊不良、惡露不盡等。
已發表的系統評價和隨機對照試驗顯示產后出血、產后子宮復舊不良為益母草注射液治療的優勢病種，符合其藥品說明書中的藥理作用和臨床適應癥[30-32]。益母草注射液藥品說明書的“功能主治”僅提及子宮收縮藥，用于止血調經，211 篇臨床研究中除 190 篇用于婦產科的研究外，余 21 篇非止血調經用途均屬超說明書用藥，可能存在醫療風險。
益母草中成藥的優勢劑型和優勢病種與藥品說明書的互證提示：說明書在適應癥和用法用量部分尚不完整，亟待高質量臨床證據及基礎研究證據支持下的優勢用法、用量、聯用、單用方案的推薦。
3.2 益母草藥理作用
益母草在基礎研究中被證實的多種藥理作用，除了促進子宮收縮、止血凝血外，還可以用于治療心肌缺血或腦缺血再灌注損傷、改善淋巴微循環、降低全血黏度及抗凝等。但目前此類研究數量較少，證據不足，提示：應針對這些藥理作用開展新藥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，收集臨床研究有效性、安全性證據及時用于補充和修改藥品說明書，規范益母草注射液的臨床使用，提高益母草在人群疾病中的應用價值。
3.3 益母草的有毒成分及毒性研究證據
目前關于益母草的毒性研究數量較少，尤其是益母草中成藥制劑的毒副作用研究，提示：應進一步研究益母草及其制劑的毒性作用的物質基礎、作用機制和作用特點等，研究劑量和毒性作用的劑量反應關系，并探索益母草在臨床使用降低毒性的方法，為制定益母草及其制劑使用劑量的安全限值提供證據基礎，為其臨床合理和安全用藥提供參考。
3.4 益母草注射液研究的證據質量與未來研究規劃
益母草注射液為益母草中成藥的優勢劑型，納入文獻中僅有 4 篇系統評價，且均為益母草注射液防治產后出血的研究；臨床隨機對照試驗 133 篇，但文獻質量普遍較低。我們結合文獻計量曲線趨勢和臨床應用現狀，認為目前急需針對益母草優勢劑型開展周密頂層設計下的全成分分析，需開展高質量臨床證據（適用性、有效性、安全性、經濟性及其綜合評價）、基礎研究證據、轉化證據和經濟學證據的生產，同時應循證優化補充藥品說明書、制定臨床指南和臨床路徑。此外，基于高質量研究證據，可進一步開發益母草其它新適應癥的優勢劑型和用法用量。
3.5 本研究的局限性
此次納入的 7 040 篇文獻中絕大多數為中文文獻。受研究者語言限制，無法檢索和篩選韓文、日文文獻；但因日、韓兩國廣泛使用中醫藥，不排除遺漏了部分有價值的非英語、非中文文獻。但考慮到益母草在中國近千年的廣泛使用，相關文獻主要分布在中國，且相關研究文獻近 55.59%（4 901/8 817）集中在近十年，故本研究不失為當前可得、檢索最全的對益母草原料和產品研究現狀的基線數據和全背景分析，能為進一步研究提供研究全貌和思路。
3.6 結論
本文首次對傳統中草藥益母草進行全背景文獻計量學分析。采用系統檢索、主題分類的方法，系統綜述了益母草原料和產品的研究現狀。對益母草文獻的分類研究發現：① 益母草中成藥文獻遠少于傳統中藥湯劑研究，提示湯劑仍然是益母草主要的使用方式，但因湯劑成分復雜，增加了進一步研究的難度，故循證優選益母草中成藥制劑作為進一步研究的對象。② 益母草中成藥制劑的臨床使用日益廣泛，沖劑/顆粒和注射液是益母草臨床使用的優勢劑型。應進一步研究其在多種臨床疾病，尤其是在婦產科疾病中的應用，為篩選其在全球范圍內廣泛使用的優勢中成藥品種提供條件。③ 目前關于益母草的毒性作用研究數量較少，證據基礎薄弱，亟待在高質量臨床證據及基礎研究證據支持下制定益母草及其制劑使用劑量的安全限值，為其臨床合理和安全用藥提供參考。④ 益母草藥理作用廣泛，亟待進一步深入開展高質量臨床研究，開發益母草其它新的適應癥及其優勢劑型和用法用量，為益母草注射液的臨床實踐提供證據。
益母草原名茺蔚，拉丁學名：Leonurus artemisia（Laur.）S. Y. Hu F，為唇形科、益母草屬植物。常用中藥為其新鮮或干燥地上部分。始載于《神農本草經》，稱其味辛、微苦，性微寒，入心包、肝經，具有活血調瘀、利尿消腫的功效[1]。另據《本草綱目》記載：益母草具有“活血破血，調經解毒”作用，治“胎漏難產，胎衣不下，血暈，血風，血痛，崩中漏下”[2]。上千年來一直被中醫視為“血家之圣藥”，是治療婦科疾病的有效藥物。隨著現代藥理學的深入研究和提純工藝的發展，開發出越來越多的益母草相關制劑，臨床應用不僅限于婦產科領域。為了解益母草的研究現狀，挖掘傳統中草藥在現代疾病防治中的應用潛力，本研究采用文獻計量學方法，分析傳統中藥益母草的研究現狀和在疾病防治中的應用，為尋求益母草在現代醫學應用中的優勢疾病、優勢制劑、優勢劑型提供全背景證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入國內外公開發表的涉及益母草的文獻。排除：① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 新聞、廣告、科普知識等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 CBM、CNKI、WanFang Data、EMbase 和 Ovid（MEDLINE）數據庫，搜集益母草相關的研究文獻，檢索時間均從建庫至 2016 年 8 月 26 日。中文檢索詞限定為“益母草”，英文檢索詞包括：leonurus、motherwort herb 等。
1.3 文獻篩選和資料提取
將所有檢索記錄導入 Endnote X7 軟件進行查重篩選。由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，如遇分歧，由第三方協助裁定。通過逐一閱讀文題和摘要進行文獻篩選，采用預先設計的資料提取表進行資料提取。
1.4 統計分析
采用 Excel 2007 軟件進行描述性統計分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
共檢出 13 823 篇文獻，剔除重復文獻 4 898 篇、文獻類型為新聞、廣告、科普知識 1 549 篇、與益母草無關文獻 336 篇，最終納入益母草研究文獻 7 040 篇。文獻篩選流程及結果見圖 1。
納入的 7 040 個研究中：① 4 653 篇文獻涉及中藥湯劑，益母草作為中藥湯劑中的一味藥，與其他藥材一起發揮作用。益母草在不同處方間的用量和配伍差異很大，最常用于治療婦產科和泌尿系統相關疾病，但其藥理作用往往綜合而模糊。② 1 017 篇文獻涉及中成藥，益母草被用作中成藥的主要成分，多加工成沖劑/顆劑、注射液、膠囊、膏劑、片劑/丸劑、口服液等多種劑型。③ 648 篇文獻涉及原料藥，益母草被用作原料藥，研究內容主要分為兩類：中藥基礎研究，挖掘益母草的活性成分及藥理作用機制；益母草的分布、種植、培育等。④ 722 篇文獻涉及獸藥，益母草用于牛、豬、羊等動物，主要治療胎衣不下、不孕癥、子宮內膜炎和母畜不發情癥。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CBM（n = 1 870）、CNKI（n = 8 240）、WanFang Data（n = 3 341）、MEDLINE（n = 132）、EMbase（n = 240）。
2.2 益母草文獻計量學分析
益母草研究文獻量總體呈三段式增長，年均文獻量由 1987 年之前的 20 篇到 1988～2004 年的 171 篇，再增至 2005～2016 年的 441 篇，提示傳統中草藥益母草的應用日益廣泛，其研究亦越來越被重視（見圖 2、3）。
圖2
益母草相關研究發文量的時間分布 注：年均發文量：1951～1987 年 20 篇；1988～2004 年 171 篇（8.55 倍↑）；2005～2016 年 441 篇（2.58 倍↑）。
圖3
不同功用益母草相關研究發文量的時間分布
益母草作為傳統中醫藥，其應用領域涉及醫學和獸醫學、人和動物、飲片和中成藥等多個方面。如表 1 所示：① 1954 年發表的首篇益母草作為原材料的文獻，詳細描述了益母草的植物形態、組織結構和生藥性狀[3]；② 1956 年發表的首篇益母草中藥湯劑治療子宮脫出癥的文獻，2 個病例結果均顯示益母草方劑對促進子宮復位效果良好[4]；③ 1956 年發表的首篇益母草膏在產褥期使用的文獻，結果顯示益母草膏可用于促進子宮收縮、減少產后惡露和降血壓[5]；④ 1966 年發表的首篇益母草方劑治療母畜胎衣不下的研究，結果顯示治療胎衣不下效果較好[6]。益母草與其他藥物配伍用于湯劑的研究數量居首位，但因湯劑煎制過程復雜耗時，不能長時間存放，不方便患者隨時服用等問題，益母草中成藥近年應用日益廣泛，相關臨床研究數量也持續增長。
表1
不同功用益母草文獻的基本情況
2.3 益母草中成藥文獻計量分析
中成藥是以中草藥為原料，基于我國歷代中醫藥學家上千年醫療實踐創造、總結出有效方劑的精華，再經規范加工制成丸、散、膏、丹等不同劑型。因其配方固定、制備工藝規范、服用方便、便于攜帶，且對應明確疾病或證型等諸多優點，受到廣大醫生和患者推崇。我們優選以益母草為主要成分的中成藥制劑進行分析，探討其在防治疾病中的應用與效果。
2.3.1 發表時間 如圖 3 所示：益母草中成藥研究文獻量亦呈三段式增長，年均發文量 1956 年～1996 年 3 篇（均<10 篇）、1997～2012 年 28 篇（均<50篇）、2013～2015 年 143 篇（均>100 篇）到 2016 年 77 篇（至 8 月 26 日）。
首次發表時間：① 1956 年發表的首篇益母草膏劑的臨床對照試驗（n=400 例）結果顯示：益母草膏與麥角合劑（每 10 mL 麥角合劑含麥角流浸膏 0.5 mL）相比對子宮收縮作用相當，在減少產后第三天惡露方面優于麥角合劑，且未發現任何不良反應；初步經濟學分析提示益母草膏經濟性更優[5]。② 1959 年發表了首篇以益母草流浸膏或生藥為原料制備益母草注射劑的文章[7]。③ 1980 年發表了首篇含益母草的中成藥制劑—— 肝復丸的臨床研究，結果顯示：肝復丸治療遷慢肝炎的療效與湯劑療效相似，但保存、使用和攜帶更為方便[8]。④ 1984 年發表的首篇益母草泡騰沖劑制備方法的文章結果顯示：益母草泡騰沖劑溶解性較好，有效成分含量較高[9]。⑤ 1991 年發表了首篇益母草口服液制備方法的文章[10]。⑥ 1996 年發表的首篇益母紅花膠囊用于治療陰道出血的臨床研究結果顯示：與單用米非司酮和前列腺素比較，聯用益母草紅花膠囊可明顯減少藥物流產后陰道出血量[11]。
2.3.2 發表雜志 發表數量前 12 位雜志均為中文期刊。《中成藥》發表量最多，為 21 篇，《中國婦幼保健》和《陜西中醫》分別發表 17 篇和 14 篇。其余雜志發表 7～10 篇不等。其中《中成藥》、《陜西中醫》和《中藥材》為北大 2004 版中文核心期刊。
2.3.3 中成藥劑型 劑型是為適應診斷、治療或預防疾病的需要而制備的不同給藥形式，同種藥物制備的不同劑型藥理作用相似，但制備工藝、給藥途徑均可能影響藥物療效。如圖 4 所示，益母草中成藥有多種劑型，包括：沖劑/顆粒 280 篇、注射液 263 篇、膠囊 160 篇、膏劑 102 篇、片和丸劑 80 篇、口服液 46 篇、其他劑型 29 篇，余 57 篇文獻不清楚具體劑型。提示沖劑/顆粒及注射液可能是益母草在臨床使用中的優勢劑型，故我們進一步比較了這兩種劑型的相關文獻。
圖4
益母草中成藥常見劑型相關研究發文量的時間分布 注：年均發文量：1956～1996 年 1.4 篇；1997～2012 年 27.7 篇（19.79 倍↑）；2013～2016 年 128.8 篇（4.65 倍↑）。
中藥注射劑是指將中藥提取的有效物質制成可供注入人體的粉末或溶液。相比其他中藥劑型，注射劑生物利用度高、療效確切、作用迅速，尤對急、危重病人的治療作用顯著。如表 2 所示，與顆粒劑相比，益母草注射液通過肌內注射發揮作用，無首過效應，不受 pH、酶和食物的影響，起效快（2.14 min），半衰期長（6 h），作用顯著，且可作急救用藥，目前臨床應用廣泛[12]。
表2
益母草注射液與益母草顆粒藥品說明書比較[12]
如表 3 所示，比較兩種劑型研究類型及應用疾病的文獻數量顯示：益母草沖劑/顆粒多用于治療人工流產或藥物流產不全、出血或其并發癥；而益母草注射液多用于防治自然分娩或剖宮產術中、術后出血或特定產褥期并發癥，如子宮復舊不良、惡露不盡等。益母草沖劑/顆粒的制備工藝研究多于益母草注射液，可能因沖劑/顆粒有多家產品、多種劑型、制備方法也會存在差異；而益母草注射液僅一種劑型，且屬于獨家產品，制備工藝統一。
表3
益母草沖劑/顆粒與益母草注射液文獻數量比較（篇）
2.4 益母草注射液文獻計量分析
263 篇益母草注射液文獻中 211 篇為臨床研究，48 篇為基礎研究，4 篇為制備和工藝研究。48 篇基礎研究主要關于：① 將益母草注射液用于心肌缺血或腦缺血再灌注損傷動物模型，探討其作用機制及保護作用。陳少如等[13] 研究結果顯示：益母草注射液對心肌缺血再灌注損傷所致的心功能低下及心肌細胞損傷療效明顯，其機制與減少氧自由基對心肌的損傷，改善缺血區心肌微循環及血液流變性有關。朱兆洪等[14] 研究結果顯示：通過保護神經元突觸結構的基本完整，抑制腦缺血后神經毒性作用，從而起到腦保護作用。② 益母草注射液的子宮收縮作用。謝曉芳等[15] 研究結果顯示：益母草注射液在體外具有收縮子宮和緩解子宮痙攣作用，其中水溶性生物堿是子宮收縮作用的主要物質基礎；水溶性非生物堿是緩解子宮痙攣的主要物質基礎。益母草注射液對子宮的基礎研究較少，原因可能是：益母草原料藥中已包含眾多益母草對子宮收縮的研究；部分既有臨床研究又有基礎研究的論文被分到臨床研究一類。③ 益母草注射液對大鼠淋巴微循環的影響。任君旭等[16] 研究結果顯示：益母草注射液能增強微淋巴管的收縮性、降低淋巴液黏度和改善失血性休克時的血流動力學異常，對淋巴微循環障礙有很好的改善作用。④ 益母草影響血黏度的研究發現：益母草注射液能明顯降低全血黏度[17-19]。⑤ 益母草注射液的抗凝作用研究結果表明：有效成分是氯化膽堿和葫蘆巴堿，且均無明顯纖溶活性，能顯著延長活化部分凝血酶時間，具有抗血小板聚集的作用[20,21]。⑥ 其他研究主要涉及益母草注射液化學成分、生物堿含量測定、對血流量的影響等。
在 211 篇益母草注射液臨床研究中，190 篇（90.05%）用于婦產科，14 篇（6.64%）用于心腦血管疾病，3 篇（1.42%）用于眼科，各 1 篇用于骨科、靜脈炎、神經內科和泌尿外科（共 1.89%）。190 篇用于婦產科疾病的臨床研究按治療病種分 2 類：183 篇（96.32%）用于預防和治療產后出血及產后并發癥；7 篇（3.68%）用于人工流產和藥物流產后減少子宮出血量。按設計類型分 3 種：系統評價 4 篇（2.11%），隨機對照試驗（RCT）133 篇（70.00%），觀察性研究 53 篇（27.89%）。14 篇心腦血管疾病研究包括冠心病 5 篇、腦梗塞 4 篇、心力衰竭 2 篇、心肌缺血、高纖維蛋白原血癥和糖尿病心肌病各 1 篇。
2.5 益母草毒性的研究現狀
益母草在發揮其藥理作用的同時也不可避免的會產生一些不良反應。本研究共納入益母草毒性相關文獻 46 篇，包括綜述 12 篇、基礎研究 34 篇，主要涉及急性毒性和亞急性毒性，包括對肝、腎、腦、心臟等的毒性和遺傳毒性（見圖 5）。研究結果顯示：① 益母草毒性大小與炮制工藝、劑量范圍、用藥時間長短、復方配伍等密切相關[22]。益母草提取物的毒性也與總生物堿的含量相關，水提物毒性大于水提醇沉物[23]。② 益母草主要損害腎臟和肝臟，尤以腎臟毒性最為顯著，且呈明顯劑量依賴性，即使 4 g/kg 的低劑量，連續給藥 60 天，也會對腎臟造成損害。此結果提示，臨床使用益母草時應合理控制使用量，避免長時間使用[24,25]。③ 益母草具有抗誘變作用，可以保護遺傳物質，無遺傳毒性[26]。④ 益母草可以通過抑制腦缺血再灌注后的興奮性毒性過程，起到保護腦皮質的作用[27]。⑤ 益母草的有效成分鹽酸益母草堿對阿霉素所致心臟毒性具有保護作用[28]。
圖5
益母草毒理學研究文獻主題分類
3 討論
本研究共納入與益母草相關文獻 7 040 篇，涉及飲片、中成藥、原料藥和獸醫藥等 4 個方面。飲片文獻數量最多，其次是益母草中成藥研究，反映了益母草作為傳統中草藥，常用于復方配伍的湯劑中，但隨著醫藥衛生領域技術的發展和需求的改變，近年，益母草中成藥制劑以其使用方便、療效顯著等優勢逐漸被廣泛使用，甚至呈現出趕超飲片的趨勢。
3.1 益母草中成藥優勢劑型和優勢病種
中成藥主要涉及沖劑/顆粒、注射液、膠囊、膏劑、片劑/丸劑和口服液等 6 種劑型。分析相關文獻后發現沖劑/顆粒和益母草注射液為優勢劑型，廣泛用于臨床，尤其是婦科疾病，可能與益母草中所含的有效成分生物堿具有收縮子宮、促進血流動力學和抗凝作用有關[29]。但受劑型限制其應用范圍存在顯著差異，主要體現在：益母草沖劑/顆粒多用于治療人工流產或藥物流產不全、出血或其并發癥；而益母草注射液多用于防治自然分娩或剖宮產術中、術后出血或特定產褥期并發癥，如子宮復舊不良、惡露不盡等。
已發表的系統評價和隨機對照試驗顯示產后出血、產后子宮復舊不良為益母草注射液治療的優勢病種，符合其藥品說明書中的藥理作用和臨床適應癥[30-32]。益母草注射液藥品說明書的“功能主治”僅提及子宮收縮藥，用于止血調經，211 篇臨床研究中除 190 篇用于婦產科的研究外，余 21 篇非止血調經用途均屬超說明書用藥，可能存在醫療風險。
益母草中成藥的優勢劑型和優勢病種與藥品說明書的互證提示：說明書在適應癥和用法用量部分尚不完整，亟待高質量臨床證據及基礎研究證據支持下的優勢用法、用量、聯用、單用方案的推薦。
3.2 益母草藥理作用
益母草在基礎研究中被證實的多種藥理作用，除了促進子宮收縮、止血凝血外，還可以用于治療心肌缺血或腦缺血再灌注損傷、改善淋巴微循環、降低全血黏度及抗凝等。但目前此類研究數量較少，證據不足，提示：應針對這些藥理作用開展新藥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，收集臨床研究有效性、安全性證據及時用于補充和修改藥品說明書，規范益母草注射液的臨床使用，提高益母草在人群疾病中的應用價值。
3.3 益母草的有毒成分及毒性研究證據
目前關于益母草的毒性研究數量較少，尤其是益母草中成藥制劑的毒副作用研究，提示：應進一步研究益母草及其制劑的毒性作用的物質基礎、作用機制和作用特點等，研究劑量和毒性作用的劑量反應關系，并探索益母草在臨床使用降低毒性的方法，為制定益母草及其制劑使用劑量的安全限值提供證據基礎，為其臨床合理和安全用藥提供參考。
3.4 益母草注射液研究的證據質量與未來研究規劃
益母草注射液為益母草中成藥的優勢劑型，納入文獻中僅有 4 篇系統評價，且均為益母草注射液防治產后出血的研究；臨床隨機對照試驗 133 篇，但文獻質量普遍較低。我們結合文獻計量曲線趨勢和臨床應用現狀，認為目前急需針對益母草優勢劑型開展周密頂層設計下的全成分分析，需開展高質量臨床證據（適用性、有效性、安全性、經濟性及其綜合評價）、基礎研究證據、轉化證據和經濟學證據的生產，同時應循證優化補充藥品說明書、制定臨床指南和臨床路徑。此外，基于高質量研究證據，可進一步開發益母草其它新適應癥的優勢劑型和用法用量。
3.5 本研究的局限性
此次納入的 7 040 篇文獻中絕大多數為中文文獻。受研究者語言限制，無法檢索和篩選韓文、日文文獻；但因日、韓兩國廣泛使用中醫藥，不排除遺漏了部分有價值的非英語、非中文文獻。但考慮到益母草在中國近千年的廣泛使用，相關文獻主要分布在中國，且相關研究文獻近 55.59%（4 901/8 817）集中在近十年，故本研究不失為當前可得、檢索最全的對益母草原料和產品研究現狀的基線數據和全背景分析，能為進一步研究提供研究全貌和思路。
3.6 結論
本文首次對傳統中草藥益母草進行全背景文獻計量學分析。采用系統檢索、主題分類的方法，系統綜述了益母草原料和產品的研究現狀。對益母草文獻的分類研究發現：① 益母草中成藥文獻遠少于傳統中藥湯劑研究，提示湯劑仍然是益母草主要的使用方式，但因湯劑成分復雜，增加了進一步研究的難度，故循證優選益母草中成藥制劑作為進一步研究的對象。② 益母草中成藥制劑的臨床使用日益廣泛，沖劑/顆粒和注射液是益母草臨床使用的優勢劑型。應進一步研究其在多種臨床疾病，尤其是在婦產科疾病中的應用，為篩選其在全球范圍內廣泛使用的優勢中成藥品種提供條件。③ 目前關于益母草的毒性作用研究數量較少，證據基礎薄弱，亟待在高質量臨床證據及基礎研究證據支持下制定益母草及其制劑使用劑量的安全限值，為其臨床合理和安全用藥提供參考。④ 益母草藥理作用廣泛，亟待進一步深入開展高質量臨床研究，開發益母草其它新的適應癥及其優勢劑型和用法用量，為益母草注射液的臨床實踐提供證據。
