引用本文： 張倩, 亞森江·阿布都熱依木, 曲亞明, 雍軍, 亞力坤·亞生. 塵螨滴劑舌下免疫治療兒童變應性鼻炎療效及安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(11): 1373-1379. doi: 10.7507/1672-2531.20140221 復制
兒童變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是兒童呼吸道變應性疾病的常見病、流行病，雖不會致命，但可嚴重影響兒童的生活和學習[1]。兒童變應性鼻炎發病率在全球大多數地區呈現增長趨勢[2]，在我國兒童變應性鼻炎的流行已由2001年的9.1% [3]增長至2010年的15.4% [4]。塵螨是引起變應性鼻炎最主要的變應原[5]，變應性鼻炎患者中塵螨變應原的皮試陽性率可達70% [6]。變應性鼻炎治療包括避免接觸變應原、藥物治療、免疫治療三部分。針對兒童發育的特殊性——免疫系統發育不完全，兒童期是變應原特異性治療的理想時期。特異性免疫包括舌下免疫和皮下免疫。相較而言，舌下免疫更為方便、安全、有效，且患者依從性好[7-9]。塵螨滴劑特異性舌下免疫無疑是較理想的治療方式。
對于塵螨過敏的兒童變應性鼻炎舌下免疫治療療效及安全性報道尚存爭議[10]。為此，本研究系統評價現有舌下含服塵螨滴劑治療兒童變應性鼻炎的隨機對照試驗（RCT），以期為其臨床應用提供更為可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。文種限為中、英文。
1.1.2 研究對象
納入：年齡≤18周歲；符合過敏性鼻炎診斷標準[10]；經過皮膚點刺試驗確診對粉塵螨過敏或者血清學塵螨特異性IgE抗體檢查顯示陽性；伴或不伴有過敏性哮喘、過敏性結膜炎。種族、國籍、病程不限。排除：有較嚴重的過敏性哮喘；過敏性哮喘較輕微但處于急性發作期；伴有急、慢性鼻-鼻竇炎者；有其他系統嚴重疾病；曾接受過特異性免疫脫敏治療。
1.1.3 干預措施
試驗組單純給予舌下含服塵螨滴劑免疫治療，對照組給予安慰劑（其性狀與試驗組滴劑相同）。
1.1.4 結局指標
①鼻部癥狀評分（癥狀指標主要包括鼻塞、鼻癢、噴嚏及清水樣涕，根據癥狀輕重程度評分：無癥狀、輕度、中度、重度）；②藥物使用評分（包括口服抗組胺藥物、應用鼻噴激素、β受體激動劑）；③使用安慰劑或者塵螨滴劑后出現的不良反應（包括全身不良反應及局部不良反應）；④血清粉塵螨特異性抗體IgE、sIgG4水平。
1.1.5 排除標準
①重復發表文獻；②原始研究數據不能運用，聯系作者也不能獲得有用數據者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Ovid、The Cochrane Library（2014年第5期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集關于粉塵螨舌下特異性免疫治療兒童變應性鼻炎的RCT，檢索時限均為從建庫至2014年5月，同時追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括過敏性鼻炎、變應性鼻炎、兒童、粉塵螨；英文檢索詞包括sublingual immunotherapy、allergic rhinitis、children/pediatric patient、house dust mite。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
children pediatric patient #l OR #2 randomized controlled trial randomly clinical controlled trial #4 AND #5 AND #6 #3 OR #7 sublingual immunotherapy allergic rhinitis house dust mite placebo #8 AND #9 AND #10 AND #11 AND #12
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者（本專業與非本專業）按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的數據提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者的基本情況，包括樣本量、性別比例、平均年齡等；④干預措施；⑤結局指標：鼻癥狀評分、藥物使用評分，試驗后出現的不良反應、血清特異性抗體。之后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [11]推薦的RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料的效應分析統計量采用相對危險度（RR）及其95%CI，計數資料的效應分析統計量采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI。合并分析前，對納入研究結果進行異質性檢驗，如存在統計學異質性（I2 > 50%，P < 0.10），應分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。無統計學異質性（I2≤50%，P≥0.10）研究結果的合并分析采用固定效應模型，對有統計學異質性研究結果的合并分析采用隨機效應模型。如納入研究數≥10個，則采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻332篇，經逐層篩選后，最終納入9個RCT [12-20]，共663例患者。其中試驗組331例，對照組320例（試驗前因突發事件排除12例）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 鼻部癥狀評分
共8個RCT [12-15, 17-20]（n=420）報告了鼻部癥狀評分的改善情況，隨訪期最長為24個月。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組在改善兒童變應性鼻炎的鼻部癥狀評分方面無明顯差異[SMD=0.06，95%CI（-0.13，0.25），P=0.55]（圖 2）。
圖2
兩組鼻部癥狀評分改善情況比較的Meta分析
2.3.2 藥物使用評分
共5個RCT [13, 14, 17, 18, 20]（n=151）報告了藥物使用評分改善情況，隨訪期最長為12個月。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在降低患者藥物使用評分方面優于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-0.61，95%CI（-0.94，-0.27），P=0.000 4]（圖 3）。
圖3
兩組藥物使用評分改善情況比較的Meta分析
2.3.3 血清特異性IgE抗體水平
共4個RCT [12, 15-17]（n=278）報告了血清特異性IgE抗體水平，隨訪期最長為12個月。各研究結果間存在統計學異質性（I2=67%，P=0.03），按隨訪時間不同行亞組分析：3個RCT [12, 15, 17]的隨訪時間 > 22周，合并結果顯示，試驗組在降低患者血清特異性IgE抗體水平方面優于對照組[SMD=0.71，95%CI（0.31，1.12），P=0.000 5]；1個RCT [16]的隨訪時間 < 22周，合并結果顯示，兩組血清特異性IgE抗體水平改善無明顯差異（圖 4）。
圖4
兩組血清特異性IgE抗體水平比較的Meta分析
2.3.4 不良反應發生率
共8個RCT [12-14, 16-20]（n=601）提及兩組治療兒童變應性鼻炎后的不良反應發生情況，包括局部和全身不良反應。局部反應包括舌下發麻、舌下腫脹、局部皮疹、手足發癢，但無需特殊處理，且可自行緩解；全身不良反應包括全身皮疹、哮喘發作、夜間咳嗽、胃腸道反應、氣促等，可經藥物處理癥狀緩解，無需住院治療。6個RCT [12, 16-20]報告治療后有不良反應發生（表 3），固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組不良反應發生率無明顯差異[OR=1.3，95%CI（0.89，1.90），P=0.17]（圖 5）。
表3
納入研究的不良反應情況（T/C，例）
圖5
兩組不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
變應性鼻炎是變態反應性疾病，主要臨床表現有鼻塞、鼻癢、流鼻涕、打噴嚏以及嗅覺障礙等。2001年ARIA指南明確指出“一個呼吸道，一種疾病”的概念，少年兒童時期變應性鼻炎治療不徹底，很可能增加兒童早期患哮喘的機率[21-23]。變應性鼻炎不能自愈，需人為干預，而特異性免疫治療是唯一可能影響變態反應性疾病自然進程的對因治療措施[23]。
舌下特異性免疫治療是將特異性抗原通過舌下含服的方式，經人體吸收引起免疫反應，達到脫敏治療的目的[24]。目前特異性免疫機制尚不完全清楚，可能與直接抑制Th2細胞或者降低IgE抗體反應有關[25]。特異性舌下免疫能夠對機體進行脫敏，產生免疫疲勞，降低IgE水平，減少IgE與肥大細胞結合的機會，從而阻斷臨床鼻部癥狀產生，減少相關藥物使用[25]。當前歐洲國家已將這種治療方式廣泛運用于臨床[21]，其中關于花粉過敏相關免疫治療比較成熟，但對于塵螨過敏舌下特異性免疫治療的相關報道，尤其是對兒童患者療效及安全性評估尚無統一結論[10, 26-28]。
本次Meta分析結果顯示：在減少藥物使用評分[SMD=-0.61，95%CI（-0.94，-0.27），P=0.004]以及降低患者血清特異性IgE抗體水平方面[隨訪時間 > 22周：SMD=0.71，95%CI（0.31，1.12），P=0.000 5]，試驗組均優于對照組；但兩組在鼻部癥狀評分[SMD=0.06，95%CI（-0.13，0.25），P=0.55]及不良反應發生率[OR=1.3，95%CI（0.89，1.90），P=0.17]方面無明顯差異。
Penagos等[29]和Compalati等[30]認為，塵螨滴劑舌下免疫治療可減少抗過敏藥物及鼻噴激素使用，本研究結果與之一致。此外，Wilson等[10]和Bush等[31]的研究表明，塵螨滴劑舌下免疫治療兒童變應性鼻炎不能有效改變鼻部癥狀，本研究結果與之一致；但亦有研究[29, 30]認為塵螨滴劑舌下免疫治療可有效緩解鼻部癥狀。也有研究認為，特異性免疫是否導致變應原特異性IgE水平降低可能受多種因素（如治療時間、環境變應原持續暴露時間等）影響[32]。究其原因，可能與研究納入對象對除塵螨外多種物質過敏有關。此外，塵螨滴劑的劑量[33]及給藥間隔[34]不同也會導致結果存在差異；變應性鼻炎治療對治療過程中改善受試者周圍環境有效脫離過敏原同樣有要求，環境的不同會產生明顯影響[35]；舌下免疫治療標準的治療時間尚無統一標準，有研究認為[36]舌下免疫治療18個月的療效優于12個月，療程宜控制在3年。本次Meta分析納入研究的平均隨訪時間為12個月，維持治療及臨床觀察時間有限，這可能是部分研究未獲得臨床療效的主要原因。
本研究的局限性：①納入研究樣本量較小；②各納入研究隨訪時間不一致，導致有效性的結果受到影響；③未納入灰色文獻，存在發表偏倚的可能性。
建議今后相關研究從以下幾方面加以完善：①增大樣本量，對退出/失訪情況進行詳細描述，盡量減少因失訪導致的偏倚；②適當擴大納入對象年齡范圍，由其是針對 < 3歲的患病幼童，必要時可行亞組分析；③嚴格規范免疫試劑劑量，適當延長治療療程及隨訪時間，以便可以觀察到相關指標的變化；④嚴格制定納入標準，以便排除因病情嚴重程度及過敏原不同對臨床療效的影響；⑤規范試驗過程中對環境要求的統一性。
綜上所述，塵螨滴劑舌下免疫治療兒童變應性鼻炎可減少相關藥物使用，不良反應少，臨床安全性好，但對于鼻癥狀改變及短期內降低血清IgE水平無意義。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT加以驗證。
兒童變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是兒童呼吸道變應性疾病的常見病、流行病，雖不會致命，但可嚴重影響兒童的生活和學習[1]。兒童變應性鼻炎發病率在全球大多數地區呈現增長趨勢[2]，在我國兒童變應性鼻炎的流行已由2001年的9.1% [3]增長至2010年的15.4% [4]。塵螨是引起變應性鼻炎最主要的變應原[5]，變應性鼻炎患者中塵螨變應原的皮試陽性率可達70% [6]。變應性鼻炎治療包括避免接觸變應原、藥物治療、免疫治療三部分。針對兒童發育的特殊性——免疫系統發育不完全，兒童期是變應原特異性治療的理想時期。特異性免疫包括舌下免疫和皮下免疫。相較而言，舌下免疫更為方便、安全、有效，且患者依從性好[7-9]。塵螨滴劑特異性舌下免疫無疑是較理想的治療方式。
對于塵螨過敏的兒童變應性鼻炎舌下免疫治療療效及安全性報道尚存爭議[10]。為此，本研究系統評價現有舌下含服塵螨滴劑治療兒童變應性鼻炎的隨機對照試驗（RCT），以期為其臨床應用提供更為可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。文種限為中、英文。
1.1.2 研究對象
納入：年齡≤18周歲；符合過敏性鼻炎診斷標準[10]；經過皮膚點刺試驗確診對粉塵螨過敏或者血清學塵螨特異性IgE抗體檢查顯示陽性；伴或不伴有過敏性哮喘、過敏性結膜炎。種族、國籍、病程不限。排除：有較嚴重的過敏性哮喘；過敏性哮喘較輕微但處于急性發作期；伴有急、慢性鼻-鼻竇炎者；有其他系統嚴重疾病；曾接受過特異性免疫脫敏治療。
1.1.3 干預措施
試驗組單純給予舌下含服塵螨滴劑免疫治療，對照組給予安慰劑（其性狀與試驗組滴劑相同）。
1.1.4 結局指標
①鼻部癥狀評分（癥狀指標主要包括鼻塞、鼻癢、噴嚏及清水樣涕，根據癥狀輕重程度評分：無癥狀、輕度、中度、重度）；②藥物使用評分（包括口服抗組胺藥物、應用鼻噴激素、β受體激動劑）；③使用安慰劑或者塵螨滴劑后出現的不良反應（包括全身不良反應及局部不良反應）；④血清粉塵螨特異性抗體IgE、sIgG4水平。
1.1.5 排除標準
①重復發表文獻；②原始研究數據不能運用，聯系作者也不能獲得有用數據者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Ovid、The Cochrane Library（2014年第5期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集關于粉塵螨舌下特異性免疫治療兒童變應性鼻炎的RCT，檢索時限均為從建庫至2014年5月，同時追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括過敏性鼻炎、變應性鼻炎、兒童、粉塵螨；英文檢索詞包括sublingual immunotherapy、allergic rhinitis、children/pediatric patient、house dust mite。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
children pediatric patient #l OR #2 randomized controlled trial randomly clinical controlled trial #4 AND #5 AND #6 #3 OR #7 sublingual immunotherapy allergic rhinitis house dust mite placebo #8 AND #9 AND #10 AND #11 AND #12
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者（本專業與非本專業）按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的數據提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者的基本情況，包括樣本量、性別比例、平均年齡等；④干預措施；⑤結局指標：鼻癥狀評分、藥物使用評分，試驗后出現的不良反應、血清特異性抗體。之后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [11]推薦的RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料的效應分析統計量采用相對危險度（RR）及其95%CI，計數資料的效應分析統計量采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI。合并分析前，對納入研究結果進行異質性檢驗，如存在統計學異質性（I2 > 50%，P < 0.10），應分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。無統計學異質性（I2≤50%，P≥0.10）研究結果的合并分析采用固定效應模型，對有統計學異質性研究結果的合并分析采用隨機效應模型。如納入研究數≥10個，則采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻332篇，經逐層篩選后，最終納入9個RCT [12-20]，共663例患者。其中試驗組331例，對照組320例（試驗前因突發事件排除12例）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 鼻部癥狀評分
共8個RCT [12-15, 17-20]（n=420）報告了鼻部癥狀評分的改善情況，隨訪期最長為24個月。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組在改善兒童變應性鼻炎的鼻部癥狀評分方面無明顯差異[SMD=0.06，95%CI（-0.13，0.25），P=0.55]（圖 2）。
圖2
兩組鼻部癥狀評分改善情況比較的Meta分析
2.3.2 藥物使用評分
共5個RCT [13, 14, 17, 18, 20]（n=151）報告了藥物使用評分改善情況，隨訪期最長為12個月。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在降低患者藥物使用評分方面優于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-0.61，95%CI（-0.94，-0.27），P=0.000 4]（圖 3）。
圖3
兩組藥物使用評分改善情況比較的Meta分析
2.3.3 血清特異性IgE抗體水平
共4個RCT [12, 15-17]（n=278）報告了血清特異性IgE抗體水平，隨訪期最長為12個月。各研究結果間存在統計學異質性（I2=67%，P=0.03），按隨訪時間不同行亞組分析：3個RCT [12, 15, 17]的隨訪時間 > 22周，合并結果顯示，試驗組在降低患者血清特異性IgE抗體水平方面優于對照組[SMD=0.71，95%CI（0.31，1.12），P=0.000 5]；1個RCT [16]的隨訪時間 < 22周，合并結果顯示，兩組血清特異性IgE抗體水平改善無明顯差異（圖 4）。
圖4
兩組血清特異性IgE抗體水平比較的Meta分析
2.3.4 不良反應發生率
共8個RCT [12-14, 16-20]（n=601）提及兩組治療兒童變應性鼻炎后的不良反應發生情況，包括局部和全身不良反應。局部反應包括舌下發麻、舌下腫脹、局部皮疹、手足發癢，但無需特殊處理，且可自行緩解；全身不良反應包括全身皮疹、哮喘發作、夜間咳嗽、胃腸道反應、氣促等，可經藥物處理癥狀緩解，無需住院治療。6個RCT [12, 16-20]報告治療后有不良反應發生（表 3），固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組不良反應發生率無明顯差異[OR=1.3，95%CI（0.89，1.90），P=0.17]（圖 5）。
表3
納入研究的不良反應情況（T/C，例）
圖5
兩組不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
變應性鼻炎是變態反應性疾病，主要臨床表現有鼻塞、鼻癢、流鼻涕、打噴嚏以及嗅覺障礙等。2001年ARIA指南明確指出“一個呼吸道，一種疾病”的概念，少年兒童時期變應性鼻炎治療不徹底，很可能增加兒童早期患哮喘的機率[21-23]。變應性鼻炎不能自愈，需人為干預，而特異性免疫治療是唯一可能影響變態反應性疾病自然進程的對因治療措施[23]。
舌下特異性免疫治療是將特異性抗原通過舌下含服的方式，經人體吸收引起免疫反應，達到脫敏治療的目的[24]。目前特異性免疫機制尚不完全清楚，可能與直接抑制Th2細胞或者降低IgE抗體反應有關[25]。特異性舌下免疫能夠對機體進行脫敏，產生免疫疲勞，降低IgE水平，減少IgE與肥大細胞結合的機會，從而阻斷臨床鼻部癥狀產生，減少相關藥物使用[25]。當前歐洲國家已將這種治療方式廣泛運用于臨床[21]，其中關于花粉過敏相關免疫治療比較成熟，但對于塵螨過敏舌下特異性免疫治療的相關報道，尤其是對兒童患者療效及安全性評估尚無統一結論[10, 26-28]。
本次Meta分析結果顯示：在減少藥物使用評分[SMD=-0.61，95%CI（-0.94，-0.27），P=0.004]以及降低患者血清特異性IgE抗體水平方面[隨訪時間 > 22周：SMD=0.71，95%CI（0.31，1.12），P=0.000 5]，試驗組均優于對照組；但兩組在鼻部癥狀評分[SMD=0.06，95%CI（-0.13，0.25），P=0.55]及不良反應發生率[OR=1.3，95%CI（0.89，1.90），P=0.17]方面無明顯差異。
Penagos等[29]和Compalati等[30]認為，塵螨滴劑舌下免疫治療可減少抗過敏藥物及鼻噴激素使用，本研究結果與之一致。此外，Wilson等[10]和Bush等[31]的研究表明，塵螨滴劑舌下免疫治療兒童變應性鼻炎不能有效改變鼻部癥狀，本研究結果與之一致；但亦有研究[29, 30]認為塵螨滴劑舌下免疫治療可有效緩解鼻部癥狀。也有研究認為，特異性免疫是否導致變應原特異性IgE水平降低可能受多種因素（如治療時間、環境變應原持續暴露時間等）影響[32]。究其原因，可能與研究納入對象對除塵螨外多種物質過敏有關。此外，塵螨滴劑的劑量[33]及給藥間隔[34]不同也會導致結果存在差異；變應性鼻炎治療對治療過程中改善受試者周圍環境有效脫離過敏原同樣有要求，環境的不同會產生明顯影響[35]；舌下免疫治療標準的治療時間尚無統一標準，有研究認為[36]舌下免疫治療18個月的療效優于12個月，療程宜控制在3年。本次Meta分析納入研究的平均隨訪時間為12個月，維持治療及臨床觀察時間有限，這可能是部分研究未獲得臨床療效的主要原因。
本研究的局限性：①納入研究樣本量較小；②各納入研究隨訪時間不一致，導致有效性的結果受到影響；③未納入灰色文獻，存在發表偏倚的可能性。
建議今后相關研究從以下幾方面加以完善：①增大樣本量，對退出/失訪情況進行詳細描述，盡量減少因失訪導致的偏倚；②適當擴大納入對象年齡范圍，由其是針對 < 3歲的患病幼童，必要時可行亞組分析；③嚴格規范免疫試劑劑量，適當延長治療療程及隨訪時間，以便可以觀察到相關指標的變化；④嚴格制定納入標準，以便排除因病情嚴重程度及過敏原不同對臨床療效的影響；⑤規范試驗過程中對環境要求的統一性。
綜上所述，塵螨滴劑舌下免疫治療兒童變應性鼻炎可減少相關藥物使用，不良反應少，臨床安全性好，但對于鼻癥狀改變及短期內降低血清IgE水平無意義。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT加以驗證。
