胰腺癌起病隱匿，進展迅速，是惡性程度極高的消化系統腫瘤，大部分患者就診時已處于中晚期，傳統治療手段對于中、晚期胰腺癌的療效有限，導致其預后差。免疫治療作為一種新的治療策略，通過調節及增強機體免疫系統來抑制腫瘤生長和擴散，是當前腫瘤防治的熱點。筆者將對胰腺癌免疫治療的最新進展進行闡述，并討論目前所面臨的挑戰和瓶頸問題。
引用本文： 蔡磊, 王先行, 王槐志. 胰腺癌免疫治療的進展與瓶頸問題. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(9): 1030-1036. doi: 10.7507/1007-9424.202307055 復制
胰腺癌是死亡率排名全球第4的惡性腫瘤，5年生存率不足9%[1]。傳統胰腺癌治療手段主要包括外科手術切除、化學藥物治療（簡稱化療）和放射性治療（簡稱放療）。對于可切除胰腺癌，外科手術是首選治療方案。然而，由于胰腺癌往往在發病初期就已伴隨淋巴結侵犯或遠處臟器轉移，僅有不到20%的患者在確診時具有手術治療機會[2]。對于臨界可切除（borderline resectable，BR）和局部進展期（locally advanced，LA）的胰腺癌患者，雖然以FOLFIRINOX方案和AG方案為主的常規化療方案在一定程度上能夠提升胰腺癌的手術切除率，但胰腺癌患者的總體預后并未得到顯著改善[3]。對于不能手術切除的胰腺癌，化療和放療是目前主要的治療方式，但由于胰腺癌缺乏有效的靶向治療藥物、具有腫瘤實質高纖維化及“冷腫瘤”的特征，且常規化療方案極易在短期內出現耐藥性和強烈化療副作用，因此胰腺癌的綜合治療效果并未得到顯著改善[4]。基于上述因素，2023年4月CELL雜志在專題發表了題為“Pancreatic cancer: Advances and challenges”的綜述性論文，詳細論述了胰腺癌治療的現狀和前景，并將免疫治療提到了新的高度[5]。
由于傳統治療方法的局限性，免疫治療成為一種備受關注的新型治療策略。免疫治療試圖通過激活或增強患者自身的免疫系統，其原理是利用特定的免疫細胞或藥物來調節自身免疫系統，使其能夠更好地辨識和攻擊癌細胞。不同類型的免疫治療方法在腫瘤的臨床研究中取得了一些鼓舞人心的成果，這包括單克隆抗體的研發與運用、腫瘤疫苗的構建、嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫療法等。然而，胰腺癌的治療仍面臨著免疫耐受性、治療耐藥性、腫瘤微環境的抑制性等一系列挑戰和瓶頸問題。因此，深入研究和推行相關免疫治療的臨床試驗對于克服上述問題，提高胰腺癌免疫治療的效果具有重要意義。
1 胰腺癌免疫治療的進展
近年來，胰腺癌的免疫治療取得了一定進展，主要包括單克隆抗體治療、腫瘤疫苗和CAR-T細胞療法。
1.1 單克隆抗體療法
單克隆抗體治療是一種利用人工合成的單克隆抗體來阻止腫瘤細胞生長和擴散的方法。基于免疫檢查點程序性死亡受體1 （programmed cell death-1 ，PD-1）/ 程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）的相繼發現，腫瘤誘導機體免疫微環境發生免疫逃逸現象的相關機制得到進一步闡明。在胰腺癌的治療中，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint ihibitor，ICI）是最常用的單克隆抗體治療方法。例如，PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab）已經被用于胰腺癌的治療[6]。由于大多數胰腺癌患者對上述治療方案產生耐藥性，因此在臨床試驗中單克隆治療方案僅對部分患者有效。這可能是因為胰腺癌微環境中存在大量的免疫抑制性細胞，如髓樣抑制細胞、調節性T細胞和腫瘤相關巨噬細胞[7]，同時人類組織相容性抗原表達的缺失，也可能是限制胰腺癌ICI治療或藥物治療的重要因素[8]。
1.2 腫瘤疫苗療法
胰腺癌腫瘤疫苗是一種將特異性抗原注入患者體內，以刺激免疫系統攻擊腫瘤的治療方法。GVAX疫苗：GVAX疫苗是由胰腺癌細胞經輻照后制備的疫苗。臨床試驗結果顯示，GVAX疫苗可延長部分胰腺癌患者的生存期，已經在臨床試驗中展示出一定的療效[9-10]。腫瘤相關抗原疫苗：針對特定胰腺癌細胞的特異性抗原進行疫苗治療也取得了一些有希望的結果，但仍需進一步研究和驗證[11]。
1.3 CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法是一種通過改造患者的T細胞，使其能夠識別并殺死腫瘤細胞的方法。盡管CAR-T細胞療法在血液腫瘤如白血病和淋巴瘤的治療中取得了顯著效果，但在實體腫瘤包括胰腺癌的治療中，效果仍然有限。這可能是由于實體腫瘤微環境的高度異質性及豐富的腫瘤間質組織，在很大程度上限制了T細胞到達腫瘤部位，影響其殺傷效應[12]。
雖然免疫治療為胰腺癌患者提供了新希望，但是在免疫耐受性、治療耐藥性以及免疫逃逸方面依然存在大量限制其綜合療效的瓶頸問題。因此，探索以由手術治療聯合免疫治療、新輔助化療、術后輔助化療等形成的綜合性多維度治療模式，始終是提高胰腺癌綜合治療效果的關鍵。
2 免疫治療在胰腺癌中的應用評估
目前免疫治療在胰腺癌治療中的實際應用情況，主要包括療效、副作用和適應證方面的評估。
2.1 療效評估
ICI 的運用，即使免疫治療在其他腫瘤（如黑色素瘤和肺癌）中取得了顯著的療效，但其在胰腺癌治療中的應用卻受到極大的限制[13]。目前，已有部分臨床試驗結果[14]表明，針對PD-1/PD-L1和CTLA-4的ICI在晚期胰腺癌患者中的反應率低于10%。盡管在個別病例中ICI治療能夠使患者病情保持穩定，但是對大多數患者而言，其療效尚不明顯，有待更大規模的臨床研究加以證實。同時，在腫瘤疫苗的開發及應用方面，所獲得的結果也是喜憂參半。例如，GVAX胰腺癌疫苗在一項Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗中顯示出一定的療效，但在后續的Ⅲ期臨床試驗中未能達到延長生存期的目標[15]。
CAR-T細胞療法在胰腺癌中的應用仍處于早期階段，盡管有一些病例報告顯示該療法能夠產生抗腫瘤效應，但需要更大規模的臨床試驗來驗證其安全性和有效性[16]。此外，基于新的ICI設計的CAR-T細胞的研發，也對胰腺癌治療帶來了曙光[17]。
2.2 副作用評估
與傳統化療和放療相比，免疫治療具備的副作用少、癥狀輕等優勢，從而讓患者更易于接受該治療方案。然而，它們并非無副作用。例如，使用PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑的患者可能出現免疫相關副作用，如皮疹、疲勞、腹瀉、甲狀腺功能異常等[18]。另外，ICI聯合傳統化療藥物的使用，可能在一定程度上加強了相關的副作用[19]。
腫瘤疫苗和CAR-T細胞療法也有可能產生副作用。使用GVAX疫苗的患者可能出現發熱、疲勞、惡心、紅腫等反應[20]。另外，CAR-T細胞療法還可能引發嚴重的副作用，如細胞因子釋放綜合征和神經系統毒性[21]。
雖然，與免疫治療相關的大多數不良反應通常是可逆的，但在一些患者中可能會出現嚴重的免疫相關不良事件，甚至威脅生命。
2.3 適應證評估
目前，胰腺癌的免疫治療主要用于晚期和復發的患者，尤其是對傳統治療無效或不能耐受傳統治療的患者。然而，目前還沒有明確的生物學標志物來預測哪些患者更可能從免疫治療中受益。PD-L1表達和微衛星不穩定性已被提出為可能的預測標志物，但它們在胰腺癌中的應用還需要進一步的研究。同時對于局部晚期的胰腺癌，免疫治療可能與放療、化療聯合使用，以期增強療效。
值得注意的是，胰腺癌免疫治療仍然處于研究階段，許多治療方法尚未獲得美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）或其他監管機構的批準。因此，目前的臨床試驗主要用于評估治療的安全性和療效，以此探索最佳治療方案。在未來的研究中，免疫治療的發展可能需要考慮以下幾個方面：① 個體化治療。因為每個患者的免疫系統和腫瘤特征都不同，因此個體化治療可能是提高療效的重要策略。通過對患者的免疫特征進行深入分析，可以更好地選擇適合的免疫治療方法。② 聯合治療。免疫治療可能與其他治療方法（如化療、放療或靶向療法）聯合應用，以期獲得更好的療效。這需要在臨床試驗中評估聯合治療的安全性和有效性。③ 克服治療耐藥性。胰腺癌往往對治療表現出耐藥性，免疫治療也不例外。因此，需要研究新的免疫治療策略來克服治療耐藥性。盡管免疫治療在胰腺癌的治療中顯示出潛力，但它的療效、副作用和適應證仍需通過有效的臨床試驗來評估。
3 胰腺癌免疫治療的潛在機制
在胰腺癌中，免疫治療主要通過調節特異性抗原和免疫檢查點相關靶點，以增強機體對腫瘤細胞的免疫攻擊力。
3.1 針對特異性抗原的攻擊
胰腺癌的免疫治療主要通過針對腫瘤特異性抗原來增強機體的免疫攻擊力。由于腫瘤細胞表面會表達一些在正常細胞中表達量少或不表達的特異性抗原，因此可以作為免疫系統識別和攻擊腫瘤細胞的重要靶標[22]。例如，間皮素（mesothelin）是胰腺癌細胞表達的1個特異性抗原，已被用于開發CAR-T細胞療法和腫瘤疫苗[16]，同時B7-H3等新的免疫檢查點的發現，也被用來構建開發新的CAR-T細胞[17]。其他潛在的胰腺癌特異性抗原還包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、黏蛋白-1（mucin 1，MUC1）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）等[23]。靶向上述特異性抗原，不僅可以通過免疫細胞直接殺死腫瘤細胞，也可以通過抗原呈遞機制激活T細胞，使其擴增并發揮免疫記憶效應，提供長期的免疫保護[24]。
3.2 針對免疫檢查點的治療
免疫檢查點是免疫系統中用來保持免疫平衡，防止免疫細胞攻擊自身正常組織的調節機制。然而，腫瘤細胞可以通過上調免疫檢查點的信號來逃避免疫系統的攻擊[25]。因此，阻斷免疫檢查點信號可增強免疫系統對腫瘤的攻擊力。
PD-1/PD-L1和CTLA-4是最常被靶向的免疫檢查點。PD-1是T細胞表面的一種特殊受體，其配體PD-L1主要在腫瘤細胞上表達。當PD-1與PD-L1結合時，會抑制T細胞的活性，使其對腫瘤細胞產生耐受[26]。阻斷PD-1或PD-L1的抗體可以激活T細胞，增強其對腫瘤的攻擊力。CTLA-4是另一個T細胞表面的免疫檢查點受體，其主要功能是負調控T細胞的活化[19]。阻斷CTLA-4的抗體可以增強T細胞的活化和增殖，從而增強免疫反應。ICI的使用可以釋放免疫系統的“剎車” ，增強T細胞對腫瘤細胞的攻擊力，從而提高免疫治療的效果。
雖然，針對特異性抗原和免疫檢查點的免疫治療可激活胰腺癌患者的免疫系統，改善抑制性免疫微環境，促使免疫細胞能夠更好地識別和攻擊胰腺癌細胞。然而，胰腺癌免疫治療仍面臨著眾多挑戰，如免疫耐受性、治療耐藥性和抑制性腫瘤微環境。
4 瓶頸問題與挑戰
盡管免疫治療已經對一些腫瘤治療取得了突破性進展，但在胰腺癌等實體性腫瘤的治療中仍面臨著眾多瓶頸問題和挑戰。
4.1 免疫耐受性
胰腺癌細胞可以通過多種機制產生免疫耐受，從而抵抗免疫系統的攻擊。例如，胰腺癌細胞可以通過上調免疫檢查點分子PD-L1，抑制T細胞的活性[27]。此外，胰腺癌細胞還可以通過分泌免疫抑制因子如轉化生子因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和白介素-10（interleukin-10，IL-10），吸引免疫抑制細胞如調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）和骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）進入腫瘤微環境[28]。因此，免疫治療需克服腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用，以增強患者的適應性免疫應答。
4.2 治療耐藥性
即使胰腺癌對免疫治療初期顯示出積極響應，但是絕大部分患者最終都會出現耐藥性，主要原因是腫瘤微環境具有高度異質性，即腫瘤微環境中存在大量具有免疫抵抗的細胞亞群且隨著腫瘤細胞不斷的克隆演化，導致癌細胞喪失表達免疫治療特異性抗原的功能，從而逃避免疫攻擊[29]。另一種可能的機制是，長期的免疫檢查點阻斷治療可能會導致T細胞耗竭，消弱免疫反應[30]。另外，由于治療過程中的免疫選擇壓力，可能導致免疫逃逸克隆的擴張，從而限制免疫治療的綜合療效。
4.3 抑制性免疫微環境
胰腺癌的腫瘤微環境主要由腫瘤細胞、免疫細胞、星狀細胞、腫瘤相關成纖維細胞、成血管細胞和間質細胞等形成相對獨立的免疫抑制性微生態系統，可顯著抑制免疫細胞浸潤和免疫細胞活力，這對于免疫治療是一個重要的挑戰[31]。由于胰腺癌的組織特性，通常伴有豐富的炎癥反應和腫瘤相關成纖維細胞形成，這會極大地阻止免疫細胞進入腫瘤[29]。此外，腫瘤相關成纖維細胞和巨噬細胞也可以通過分泌免疫抑制因子如TGF-β和IL-10，抑制免疫反應[32]。
為克服和解決胰腺癌免疫治療面臨的挑戰和瓶頸問題，我們亟需深入研究胰腺癌的免疫逃逸機制和腫瘤微環境的相關調控機制。未來的發展可能需要結合個體化治療策略、聯合治療以及克服治療耐藥性等措施，以期提高免疫治療在胰腺癌中的療效，并最終改善患者的預后。
5 個體化治療與聯合治療策略
胰腺癌的免疫治療面臨的挑戰促使研究人員尋求新的治療策略，其中個體化治療和聯合治療是目前的主要研究方向。上述策略旨在根據患者個體的免疫特征和腫瘤特性，選擇最合適的治療方法，并探索不同治療方法的聯合應用，以期提高患者的綜合治療效果并降低患者的不良反應。
5.1 個體化治療策略
個體化治療是根據每個患者的特定情況，通過分析患者的生物學標志物，如免疫相關基因、蛋白質表達和腫瘤細胞的遺傳變異，評估患者的免疫反應能力和腫瘤特征。根據患者的病理診斷特征、遺傳基因特征普和多組學差異表達譜信息，為特定患者患者量身定制免疫治療方案。例如，對于具有特定基因突變的患者，可以使用針對該突變的免疫療法，如KRAS突變特異性T細胞療法[33]；根據患者的免疫表型，可以選擇最適合的免疫檢查點阻斷療法[34]。特別需要注意的是，個體化治療需評估患者自身T細胞受體（T cell receptor，TCR）與腫瘤抗原之間的親和性，高親和力的TCR在免疫治療中可能具有更好的療效。此外，液體活檢技術的使用，檢測患者腫瘤微衛星穩定性與否，對胰腺癌個體化的免疫治療也具有一定的指導意義[35]。
為了實現個體化治療，必須進行詳細的患者表型和基因組分析，包括免疫浸潤、免疫檢查點表達、腫瘤突變負荷等分析。然而，為實現個體化治療，需要復雜的技術和大量的資源，這對整個醫療系統來說都是巨大的挑戰。
5.2 聯合治療模式
聯合治療是指將免疫治療與其他治療方法（如化療、放療或靶向療法）結合，以期提高治療效果。理論上，聯合治療方法可以相互促進，功能互補，增強對腫瘤的攻擊力。① ICI與其他治療方法聯合：ICI可通過解除特定胰腺癌患者的免疫抑制途徑激活免疫系統，聯合應用ICI與其他治療方法，如化療、放療或靶向藥物，可能產生協同作用，提高治療效果。② 免疫治療與腫瘤疫苗：胰腺癌疫苗是利用腫瘤細胞相關特異性抗原，激活患者的免疫系統攻擊腫瘤細胞。將免疫治療與腫瘤疫苗聯合使用，可以增強免疫反應，并提高胰腺癌患者的綜合治療效果。③ 免疫治療與放療/化療聯合：傳統的放療和化療可改變腫瘤微環境，使免疫治療更具有效性。聯合應用免疫治療與放療/化療，可以實現雙重攻擊，提高治療效果。例如，化療和放療可以殺死腫瘤細胞，暴露腫瘤抗原，從而刺激免疫反應[36]。此外，一些靶向療法，如抑制TGF-β的藥物，可以改善腫瘤微環境，增強免疫療法的效果[37]。
5.3 提高治療效果和降低不良反應
通過個體化治療策略，可以為患者更好地制定適合患者身體條件和病情的最適治療方法，提高治療效果。聯合治療可以增強治療效果，減少耐藥性發生的可能性，并降低單一治療方法可能帶來的不良反應。充分評估患者的免疫狀態和腫瘤特征，可以幫助預測患者對治療的反應性和不良反應的風險，從而更好地管理治療過程中的不良反應。然而，聯合治療也是一把雙刃劍，因此需要定制精細的給藥劑量和治療方案。未來的研究將需要系統評估不同聯合治療方案的有效性和安全性。
6 未來展望
雖然胰腺癌的免疫治療在特定個案方面已經取得了一定進展，但當前的總體治療效果仍然非常有限。展望未來，我們期待通過探索發現新的治療靶點、技術創新以及發病機制的深層解讀，進一步提高胰腺癌的免疫治療效果。
6.1 新的治療靶點
胰腺癌的免疫治療目前主要依賴于已知的免疫檢查點，如PD-1和CTLA-4。然而，由于胰腺癌組織被厚實的間質細胞包繞，形成高度抑制性的、乏氧乏血供的免疫抑制性腫瘤微環境，導致絕大部分患者對于免疫治療的反應性極差，因此亟需深層解讀胰腺癌的發病機理，以此探索其全新的治療靶點，如T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）、淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte activation gene 3 protein，LAG-3） [38]、B7同源性3 （B7 homolog 3，B7-H3） [39]以及根據新發現的胰腺癌特異性抗原設計的更具針對性的腫瘤疫苗[40]。
6.2 技術創新
隨著免疫學和分子生物學的發展，新的技術和方法也正在為胰腺癌的免疫治療帶來希望。例如，高通量測序技術可以幫助我們更好地理解腫瘤免疫微環境和免疫逃逸機制[41]。基因編輯技術，如CRISPR-Cas9，可以用于設計更有效的免疫療法，如改造T細胞[42]。診斷超聲聯合微泡治療技術、太赫茲治療技術與傳統的放化療、靶向治療和免疫治療相結合，也在慢慢的從基礎研究向臨床轉化。
6.3 基礎研究的重要性
基礎研究是推動胰腺癌免疫治療進步的關鍵。在對胰腺癌的病理機制和免疫逃逸機制的理解上，還有許多未解之謎。唯有深耕胰腺癌的基礎研究，才能為其治療發現全新治療靶點和策略。
7 結論
胰腺癌是一種嚴重的健康威脅，其早期癥狀不明顯，常常導致晚期診斷。傳統的治療手段如手術、放療和化療對于晚期胰腺癌的療效有限，因此，開發全新的治療策略迫在眉睫。免疫治療作為一種新的治療策略，近年來在癌癥治療中已經取得了顯著進展。單克隆抗體、腫瘤疫苗、AR-T細胞療法等免疫治療方法在臨床試驗中展示出潛在的治療效果，引起了廣泛的關注。上述方法主要通過增強機體的免疫應答，或者打破腫瘤的免疫耐受，抑制腫瘤的生長和擴散。然而，免疫治療的效果受到多種因素影響，如腫瘤的免疫表型、患者的免疫狀態、免疫治療的副作用等。
盡管胰腺癌免疫治療已經取得了一定的進展，但仍然面臨著一系列挑戰和瓶頸問題。一方面，胰腺癌的免疫微環境異常復雜，腫瘤逃避免疫攻擊方式多樣，且當前的免疫治療方法往往存在療效不穩定、副作用大等問題。總體來看，胰腺癌的免疫治療還存在不少未知的挑戰。
展望未來，我們期待通過探尋全新的治療靶點，發展新的技術方法以及深層解讀胰腺癌的發病機理，進一步提高胰腺癌的免疫治療效果。尤其是個體化治療方案和聯合治療策略，可能是降低患者不良反應，提高胰腺癌綜合治療效果的有效方式。總體來說，雖然胰腺癌免疫治療的道路希望與挑戰并存，但值得我們繼續探索與深耕。
重要聲明
利益沖突聲明： 本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王槐志負責整體規劃、設計及文章審閱；蔡磊負責整體規劃、文章撰寫及文章審閱；王先行參與文章撰寫及文章審閱。
胰腺癌是死亡率排名全球第4的惡性腫瘤，5年生存率不足9%[1]。傳統胰腺癌治療手段主要包括外科手術切除、化學藥物治療（簡稱化療）和放射性治療（簡稱放療）。對于可切除胰腺癌，外科手術是首選治療方案。然而，由于胰腺癌往往在發病初期就已伴隨淋巴結侵犯或遠處臟器轉移，僅有不到20%的患者在確診時具有手術治療機會[2]。對于臨界可切除（borderline resectable，BR）和局部進展期（locally advanced，LA）的胰腺癌患者，雖然以FOLFIRINOX方案和AG方案為主的常規化療方案在一定程度上能夠提升胰腺癌的手術切除率，但胰腺癌患者的總體預后并未得到顯著改善[3]。對于不能手術切除的胰腺癌，化療和放療是目前主要的治療方式，但由于胰腺癌缺乏有效的靶向治療藥物、具有腫瘤實質高纖維化及“冷腫瘤”的特征，且常規化療方案極易在短期內出現耐藥性和強烈化療副作用，因此胰腺癌的綜合治療效果并未得到顯著改善[4]。基于上述因素，2023年4月CELL雜志在專題發表了題為“Pancreatic cancer: Advances and challenges”的綜述性論文，詳細論述了胰腺癌治療的現狀和前景，并將免疫治療提到了新的高度[5]。
由于傳統治療方法的局限性，免疫治療成為一種備受關注的新型治療策略。免疫治療試圖通過激活或增強患者自身的免疫系統，其原理是利用特定的免疫細胞或藥物來調節自身免疫系統，使其能夠更好地辨識和攻擊癌細胞。不同類型的免疫治療方法在腫瘤的臨床研究中取得了一些鼓舞人心的成果，這包括單克隆抗體的研發與運用、腫瘤疫苗的構建、嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫療法等。然而，胰腺癌的治療仍面臨著免疫耐受性、治療耐藥性、腫瘤微環境的抑制性等一系列挑戰和瓶頸問題。因此，深入研究和推行相關免疫治療的臨床試驗對于克服上述問題，提高胰腺癌免疫治療的效果具有重要意義。
1 胰腺癌免疫治療的進展
近年來，胰腺癌的免疫治療取得了一定進展，主要包括單克隆抗體治療、腫瘤疫苗和CAR-T細胞療法。
1.1 單克隆抗體療法
單克隆抗體治療是一種利用人工合成的單克隆抗體來阻止腫瘤細胞生長和擴散的方法。基于免疫檢查點程序性死亡受體1 （programmed cell death-1 ，PD-1）/ 程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）的相繼發現，腫瘤誘導機體免疫微環境發生免疫逃逸現象的相關機制得到進一步闡明。在胰腺癌的治療中，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint ihibitor，ICI）是最常用的單克隆抗體治療方法。例如，PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab）已經被用于胰腺癌的治療[6]。由于大多數胰腺癌患者對上述治療方案產生耐藥性，因此在臨床試驗中單克隆治療方案僅對部分患者有效。這可能是因為胰腺癌微環境中存在大量的免疫抑制性細胞，如髓樣抑制細胞、調節性T細胞和腫瘤相關巨噬細胞[7]，同時人類組織相容性抗原表達的缺失，也可能是限制胰腺癌ICI治療或藥物治療的重要因素[8]。
1.2 腫瘤疫苗療法
胰腺癌腫瘤疫苗是一種將特異性抗原注入患者體內，以刺激免疫系統攻擊腫瘤的治療方法。GVAX疫苗：GVAX疫苗是由胰腺癌細胞經輻照后制備的疫苗。臨床試驗結果顯示，GVAX疫苗可延長部分胰腺癌患者的生存期，已經在臨床試驗中展示出一定的療效[9-10]。腫瘤相關抗原疫苗：針對特定胰腺癌細胞的特異性抗原進行疫苗治療也取得了一些有希望的結果，但仍需進一步研究和驗證[11]。
1.3 CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法是一種通過改造患者的T細胞，使其能夠識別并殺死腫瘤細胞的方法。盡管CAR-T細胞療法在血液腫瘤如白血病和淋巴瘤的治療中取得了顯著效果，但在實體腫瘤包括胰腺癌的治療中，效果仍然有限。這可能是由于實體腫瘤微環境的高度異質性及豐富的腫瘤間質組織，在很大程度上限制了T細胞到達腫瘤部位，影響其殺傷效應[12]。
雖然免疫治療為胰腺癌患者提供了新希望，但是在免疫耐受性、治療耐藥性以及免疫逃逸方面依然存在大量限制其綜合療效的瓶頸問題。因此，探索以由手術治療聯合免疫治療、新輔助化療、術后輔助化療等形成的綜合性多維度治療模式，始終是提高胰腺癌綜合治療效果的關鍵。
2 免疫治療在胰腺癌中的應用評估
目前免疫治療在胰腺癌治療中的實際應用情況，主要包括療效、副作用和適應證方面的評估。
2.1 療效評估
ICI 的運用，即使免疫治療在其他腫瘤（如黑色素瘤和肺癌）中取得了顯著的療效，但其在胰腺癌治療中的應用卻受到極大的限制[13]。目前，已有部分臨床試驗結果[14]表明，針對PD-1/PD-L1和CTLA-4的ICI在晚期胰腺癌患者中的反應率低于10%。盡管在個別病例中ICI治療能夠使患者病情保持穩定，但是對大多數患者而言，其療效尚不明顯，有待更大規模的臨床研究加以證實。同時，在腫瘤疫苗的開發及應用方面，所獲得的結果也是喜憂參半。例如，GVAX胰腺癌疫苗在一項Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗中顯示出一定的療效，但在后續的Ⅲ期臨床試驗中未能達到延長生存期的目標[15]。
CAR-T細胞療法在胰腺癌中的應用仍處于早期階段，盡管有一些病例報告顯示該療法能夠產生抗腫瘤效應，但需要更大規模的臨床試驗來驗證其安全性和有效性[16]。此外，基于新的ICI設計的CAR-T細胞的研發，也對胰腺癌治療帶來了曙光[17]。
2.2 副作用評估
與傳統化療和放療相比，免疫治療具備的副作用少、癥狀輕等優勢，從而讓患者更易于接受該治療方案。然而，它們并非無副作用。例如，使用PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑的患者可能出現免疫相關副作用，如皮疹、疲勞、腹瀉、甲狀腺功能異常等[18]。另外，ICI聯合傳統化療藥物的使用，可能在一定程度上加強了相關的副作用[19]。
腫瘤疫苗和CAR-T細胞療法也有可能產生副作用。使用GVAX疫苗的患者可能出現發熱、疲勞、惡心、紅腫等反應[20]。另外，CAR-T細胞療法還可能引發嚴重的副作用，如細胞因子釋放綜合征和神經系統毒性[21]。
雖然，與免疫治療相關的大多數不良反應通常是可逆的，但在一些患者中可能會出現嚴重的免疫相關不良事件，甚至威脅生命。
2.3 適應證評估
目前，胰腺癌的免疫治療主要用于晚期和復發的患者，尤其是對傳統治療無效或不能耐受傳統治療的患者。然而，目前還沒有明確的生物學標志物來預測哪些患者更可能從免疫治療中受益。PD-L1表達和微衛星不穩定性已被提出為可能的預測標志物，但它們在胰腺癌中的應用還需要進一步的研究。同時對于局部晚期的胰腺癌，免疫治療可能與放療、化療聯合使用，以期增強療效。
值得注意的是，胰腺癌免疫治療仍然處于研究階段，許多治療方法尚未獲得美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）或其他監管機構的批準。因此，目前的臨床試驗主要用于評估治療的安全性和療效，以此探索最佳治療方案。在未來的研究中，免疫治療的發展可能需要考慮以下幾個方面：① 個體化治療。因為每個患者的免疫系統和腫瘤特征都不同，因此個體化治療可能是提高療效的重要策略。通過對患者的免疫特征進行深入分析，可以更好地選擇適合的免疫治療方法。② 聯合治療。免疫治療可能與其他治療方法（如化療、放療或靶向療法）聯合應用，以期獲得更好的療效。這需要在臨床試驗中評估聯合治療的安全性和有效性。③ 克服治療耐藥性。胰腺癌往往對治療表現出耐藥性，免疫治療也不例外。因此，需要研究新的免疫治療策略來克服治療耐藥性。盡管免疫治療在胰腺癌的治療中顯示出潛力，但它的療效、副作用和適應證仍需通過有效的臨床試驗來評估。
3 胰腺癌免疫治療的潛在機制
在胰腺癌中，免疫治療主要通過調節特異性抗原和免疫檢查點相關靶點，以增強機體對腫瘤細胞的免疫攻擊力。
3.1 針對特異性抗原的攻擊
胰腺癌的免疫治療主要通過針對腫瘤特異性抗原來增強機體的免疫攻擊力。由于腫瘤細胞表面會表達一些在正常細胞中表達量少或不表達的特異性抗原，因此可以作為免疫系統識別和攻擊腫瘤細胞的重要靶標[22]。例如，間皮素（mesothelin）是胰腺癌細胞表達的1個特異性抗原，已被用于開發CAR-T細胞療法和腫瘤疫苗[16]，同時B7-H3等新的免疫檢查點的發現，也被用來構建開發新的CAR-T細胞[17]。其他潛在的胰腺癌特異性抗原還包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、黏蛋白-1（mucin 1，MUC1）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）等[23]。靶向上述特異性抗原，不僅可以通過免疫細胞直接殺死腫瘤細胞，也可以通過抗原呈遞機制激活T細胞，使其擴增并發揮免疫記憶效應，提供長期的免疫保護[24]。
3.2 針對免疫檢查點的治療
免疫檢查點是免疫系統中用來保持免疫平衡，防止免疫細胞攻擊自身正常組織的調節機制。然而，腫瘤細胞可以通過上調免疫檢查點的信號來逃避免疫系統的攻擊[25]。因此，阻斷免疫檢查點信號可增強免疫系統對腫瘤的攻擊力。
PD-1/PD-L1和CTLA-4是最常被靶向的免疫檢查點。PD-1是T細胞表面的一種特殊受體，其配體PD-L1主要在腫瘤細胞上表達。當PD-1與PD-L1結合時，會抑制T細胞的活性，使其對腫瘤細胞產生耐受[26]。阻斷PD-1或PD-L1的抗體可以激活T細胞，增強其對腫瘤的攻擊力。CTLA-4是另一個T細胞表面的免疫檢查點受體，其主要功能是負調控T細胞的活化[19]。阻斷CTLA-4的抗體可以增強T細胞的活化和增殖，從而增強免疫反應。ICI的使用可以釋放免疫系統的“剎車” ，增強T細胞對腫瘤細胞的攻擊力，從而提高免疫治療的效果。
雖然，針對特異性抗原和免疫檢查點的免疫治療可激活胰腺癌患者的免疫系統，改善抑制性免疫微環境，促使免疫細胞能夠更好地識別和攻擊胰腺癌細胞。然而，胰腺癌免疫治療仍面臨著眾多挑戰，如免疫耐受性、治療耐藥性和抑制性腫瘤微環境。
4 瓶頸問題與挑戰
盡管免疫治療已經對一些腫瘤治療取得了突破性進展，但在胰腺癌等實體性腫瘤的治療中仍面臨著眾多瓶頸問題和挑戰。
4.1 免疫耐受性
胰腺癌細胞可以通過多種機制產生免疫耐受，從而抵抗免疫系統的攻擊。例如，胰腺癌細胞可以通過上調免疫檢查點分子PD-L1，抑制T細胞的活性[27]。此外，胰腺癌細胞還可以通過分泌免疫抑制因子如轉化生子因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和白介素-10（interleukin-10，IL-10），吸引免疫抑制細胞如調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）和骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）進入腫瘤微環境[28]。因此，免疫治療需克服腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用，以增強患者的適應性免疫應答。
4.2 治療耐藥性
即使胰腺癌對免疫治療初期顯示出積極響應，但是絕大部分患者最終都會出現耐藥性，主要原因是腫瘤微環境具有高度異質性，即腫瘤微環境中存在大量具有免疫抵抗的細胞亞群且隨著腫瘤細胞不斷的克隆演化，導致癌細胞喪失表達免疫治療特異性抗原的功能，從而逃避免疫攻擊[29]。另一種可能的機制是，長期的免疫檢查點阻斷治療可能會導致T細胞耗竭，消弱免疫反應[30]。另外，由于治療過程中的免疫選擇壓力，可能導致免疫逃逸克隆的擴張，從而限制免疫治療的綜合療效。
4.3 抑制性免疫微環境
胰腺癌的腫瘤微環境主要由腫瘤細胞、免疫細胞、星狀細胞、腫瘤相關成纖維細胞、成血管細胞和間質細胞等形成相對獨立的免疫抑制性微生態系統，可顯著抑制免疫細胞浸潤和免疫細胞活力，這對于免疫治療是一個重要的挑戰[31]。由于胰腺癌的組織特性，通常伴有豐富的炎癥反應和腫瘤相關成纖維細胞形成，這會極大地阻止免疫細胞進入腫瘤[29]。此外，腫瘤相關成纖維細胞和巨噬細胞也可以通過分泌免疫抑制因子如TGF-β和IL-10，抑制免疫反應[32]。
為克服和解決胰腺癌免疫治療面臨的挑戰和瓶頸問題，我們亟需深入研究胰腺癌的免疫逃逸機制和腫瘤微環境的相關調控機制。未來的發展可能需要結合個體化治療策略、聯合治療以及克服治療耐藥性等措施，以期提高免疫治療在胰腺癌中的療效，并最終改善患者的預后。
5 個體化治療與聯合治療策略
胰腺癌的免疫治療面臨的挑戰促使研究人員尋求新的治療策略，其中個體化治療和聯合治療是目前的主要研究方向。上述策略旨在根據患者個體的免疫特征和腫瘤特性，選擇最合適的治療方法，并探索不同治療方法的聯合應用，以期提高患者的綜合治療效果并降低患者的不良反應。
5.1 個體化治療策略
個體化治療是根據每個患者的特定情況，通過分析患者的生物學標志物，如免疫相關基因、蛋白質表達和腫瘤細胞的遺傳變異，評估患者的免疫反應能力和腫瘤特征。根據患者的病理診斷特征、遺傳基因特征普和多組學差異表達譜信息，為特定患者患者量身定制免疫治療方案。例如，對于具有特定基因突變的患者，可以使用針對該突變的免疫療法，如KRAS突變特異性T細胞療法[33]；根據患者的免疫表型，可以選擇最適合的免疫檢查點阻斷療法[34]。特別需要注意的是，個體化治療需評估患者自身T細胞受體（T cell receptor，TCR）與腫瘤抗原之間的親和性，高親和力的TCR在免疫治療中可能具有更好的療效。此外，液體活檢技術的使用，檢測患者腫瘤微衛星穩定性與否，對胰腺癌個體化的免疫治療也具有一定的指導意義[35]。
為了實現個體化治療，必須進行詳細的患者表型和基因組分析，包括免疫浸潤、免疫檢查點表達、腫瘤突變負荷等分析。然而，為實現個體化治療，需要復雜的技術和大量的資源，這對整個醫療系統來說都是巨大的挑戰。
5.2 聯合治療模式
聯合治療是指將免疫治療與其他治療方法（如化療、放療或靶向療法）結合，以期提高治療效果。理論上，聯合治療方法可以相互促進，功能互補，增強對腫瘤的攻擊力。① ICI與其他治療方法聯合：ICI可通過解除特定胰腺癌患者的免疫抑制途徑激活免疫系統，聯合應用ICI與其他治療方法，如化療、放療或靶向藥物，可能產生協同作用，提高治療效果。② 免疫治療與腫瘤疫苗：胰腺癌疫苗是利用腫瘤細胞相關特異性抗原，激活患者的免疫系統攻擊腫瘤細胞。將免疫治療與腫瘤疫苗聯合使用，可以增強免疫反應，并提高胰腺癌患者的綜合治療效果。③ 免疫治療與放療/化療聯合：傳統的放療和化療可改變腫瘤微環境，使免疫治療更具有效性。聯合應用免疫治療與放療/化療，可以實現雙重攻擊，提高治療效果。例如，化療和放療可以殺死腫瘤細胞，暴露腫瘤抗原，從而刺激免疫反應[36]。此外，一些靶向療法，如抑制TGF-β的藥物，可以改善腫瘤微環境，增強免疫療法的效果[37]。
5.3 提高治療效果和降低不良反應
通過個體化治療策略，可以為患者更好地制定適合患者身體條件和病情的最適治療方法，提高治療效果。聯合治療可以增強治療效果，減少耐藥性發生的可能性，并降低單一治療方法可能帶來的不良反應。充分評估患者的免疫狀態和腫瘤特征，可以幫助預測患者對治療的反應性和不良反應的風險，從而更好地管理治療過程中的不良反應。然而，聯合治療也是一把雙刃劍，因此需要定制精細的給藥劑量和治療方案。未來的研究將需要系統評估不同聯合治療方案的有效性和安全性。
6 未來展望
雖然胰腺癌的免疫治療在特定個案方面已經取得了一定進展，但當前的總體治療效果仍然非常有限。展望未來，我們期待通過探索發現新的治療靶點、技術創新以及發病機制的深層解讀，進一步提高胰腺癌的免疫治療效果。
6.1 新的治療靶點
胰腺癌的免疫治療目前主要依賴于已知的免疫檢查點，如PD-1和CTLA-4。然而，由于胰腺癌組織被厚實的間質細胞包繞，形成高度抑制性的、乏氧乏血供的免疫抑制性腫瘤微環境，導致絕大部分患者對于免疫治療的反應性極差，因此亟需深層解讀胰腺癌的發病機理，以此探索其全新的治療靶點，如T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）、淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte activation gene 3 protein，LAG-3） [38]、B7同源性3 （B7 homolog 3，B7-H3） [39]以及根據新發現的胰腺癌特異性抗原設計的更具針對性的腫瘤疫苗[40]。
6.2 技術創新
隨著免疫學和分子生物學的發展，新的技術和方法也正在為胰腺癌的免疫治療帶來希望。例如，高通量測序技術可以幫助我們更好地理解腫瘤免疫微環境和免疫逃逸機制[41]。基因編輯技術，如CRISPR-Cas9，可以用于設計更有效的免疫療法，如改造T細胞[42]。診斷超聲聯合微泡治療技術、太赫茲治療技術與傳統的放化療、靶向治療和免疫治療相結合，也在慢慢的從基礎研究向臨床轉化。
6.3 基礎研究的重要性
基礎研究是推動胰腺癌免疫治療進步的關鍵。在對胰腺癌的病理機制和免疫逃逸機制的理解上，還有許多未解之謎。唯有深耕胰腺癌的基礎研究，才能為其治療發現全新治療靶點和策略。
7 結論
胰腺癌是一種嚴重的健康威脅，其早期癥狀不明顯，常常導致晚期診斷。傳統的治療手段如手術、放療和化療對于晚期胰腺癌的療效有限，因此，開發全新的治療策略迫在眉睫。免疫治療作為一種新的治療策略，近年來在癌癥治療中已經取得了顯著進展。單克隆抗體、腫瘤疫苗、AR-T細胞療法等免疫治療方法在臨床試驗中展示出潛在的治療效果，引起了廣泛的關注。上述方法主要通過增強機體的免疫應答，或者打破腫瘤的免疫耐受，抑制腫瘤的生長和擴散。然而，免疫治療的效果受到多種因素影響，如腫瘤的免疫表型、患者的免疫狀態、免疫治療的副作用等。
盡管胰腺癌免疫治療已經取得了一定的進展，但仍然面臨著一系列挑戰和瓶頸問題。一方面，胰腺癌的免疫微環境異常復雜，腫瘤逃避免疫攻擊方式多樣，且當前的免疫治療方法往往存在療效不穩定、副作用大等問題。總體來看，胰腺癌的免疫治療還存在不少未知的挑戰。
展望未來，我們期待通過探尋全新的治療靶點，發展新的技術方法以及深層解讀胰腺癌的發病機理，進一步提高胰腺癌的免疫治療效果。尤其是個體化治療方案和聯合治療策略，可能是降低患者不良反應，提高胰腺癌綜合治療效果的有效方式。總體來說，雖然胰腺癌免疫治療的道路希望與挑戰并存，但值得我們繼續探索與深耕。
重要聲明
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