引用本文： 郭蘇奇, 魏永剛, 陳克霏, 彭榆富. 序貫經肝動脈化療栓塞和門靜脈栓塞聯合系統治療轉化肝細胞癌合并肝中靜脈癌栓手術切除1例報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(2): 218-220. doi: 10.7507/1007-9424.202205075 復制
目前國際上對中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa期及以上的中晚期肝細胞癌（簡稱肝癌）的手術治療存在爭議。歐美國家指南[1]認為，手術切除難以達到根治目的，建議采用系統治療等非手術治療；而國內《原發性肝癌診療指南（2022年版）》[2] 認為，若滿足技術可切除和腫瘤學獲益的條件，可進行以手術切除為目的的綜合轉化治療。筆者通過分享1例肝癌合并肝中靜脈癌栓經轉化治療后成功根治性切除且獲得良好遠期療效病例的體會，以探討中晚期肝癌轉化切除的治療策略。
1 病例資料
患者，男，31歲，主因“發現肝臟占位1個月”入院。否認既往乙型肝炎（簡稱乙肝）病史，個人史及家族史無特殊。
入院后查體：一般狀況良好，全身及鞏膜、皮膚未見黃染，腹壁靜脈未見曲張，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝區叩擊痛（–）、移動性濁音（–）。
實驗室檢查：乙肝表面抗原（+），乙肝E抗原（–），乙肝病毒核心抗體（+），甲胎蛋白4.31 μg/L，異常凝血酶原為2 639 mAu/mL（↑），乙肝DNA實時熒光定量為1.70×102 copies/mL（↑）。血常規、肝腎功、凝血常規等均未見明顯異常。
影像學檢查：肝臟磁共振成像檢查（圖1a、1b）提示：肝右前葉下段見一73 mm×43 mm大小不均勻腫塊，增強后強化不均，考慮腫瘤性病變可能性大，伴其內出血可能，肝中靜脈及鄰近下腔靜脈終段管腔內見條狀類似密度影，考慮癌栓形成；肝右后葉上段另見一約45 mm×38 mm大小類似腫塊影，肝右靜脈受壓變窄，管壁區毛糙，受累待排。肝臟彩色多普勒超聲造影見：肝臟右前葉查見一約85 mm×60 mm大小的稍強回聲團，呈融合狀，邊界不清楚、形態不規則；肝臟右后葉上段查見一約37 mm×31 mm大小的稍強回聲團，邊界欠清楚，形態欠規則。
圖1
示患者術前影像學檢查、術前CT三維重建及手術標本
a、b：磁共振成像示肝臟巨大腫瘤（箭頭，a），肝右后葉腫瘤及肝中靜脈癌栓（箭頭，b）；c、d：第1次TACE治療后1個月時復查CT示碘油沉積（箭頭，c）及腫瘤體積減小（箭頭，d）；e、f：第2次TACE治療后1個月時CT檢查示腫瘤病灶碘油沉積（箭頭，e）、肝中靜脈癌栓較前退縮（箭頭，f）；g：患者PVE前三維重建圖像；h：患者PVE術中照片（箭頭示已栓塞的門靜脈）；i：PVE后示腫瘤體積明顯縮小、肝中靜脈癌栓體積明顯減小（箭頭）；j：患者PVE后CT三維重建圖像；k、l：分別為術中肝臟及術后腫瘤標本
結合患者病史、實驗室檢查及影像學檢查結果，臨床診斷為右肝多發肝癌合并肝靜脈癌栓（巴塞羅那臨床肝癌分期C期、CNLC Ⅲa期）。患者右肝占位大、合并肝靜脈癌栓且累及第二肝門，直接手術風險極高，經與家屬溝通后決定先行經肝動脈化學藥物治療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗轉化治療。
入院后行第1次TACE治療后1個月時，行影像學檢查示碘油沉積、腫瘤體積減小（圖1c、1d），TACE治療后1周時予以侖伐替尼（8 mg，口服，1次/d）、卡瑞利珠單抗（200 mg，靜脈滴注，1次/3周）、恩替卡韋（0.5 mg，口服，1次/d）治療；在予以侖伐替尼治療后第11周時行第2次TACE治療，第2次TACE治療后1個月時復查CT提示肝臟兩處病灶碘油沉積（圖1e），肝中靜脈癌栓較前縮小（圖1f），行CT三維重建（圖1g）測得肝切除后剩余肝體積為410 mL（37.3%），此時若行手術切除，術后肝功能衰竭的風險較大，故待患者2周后肝功能恢復后行門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）。在局部麻醉超聲引導下經皮穿刺門靜脈左支，行肝內門靜脈造影，用聚乙烯醇聚合物及彈簧圈栓塞門靜脈右支后即刻再次造影未見門靜脈右支顯影（圖1h）。PVE后第8周時復查CT提示：肝右葉明顯萎縮，腫瘤病灶碘油沉積良好，增強后未見明顯強化，肝中靜脈癌栓明顯退縮、肝左葉體積增大明顯（圖1i）。患者治療全程無不良反應，根據實體瘤療效評價標準為部分緩解。行CT三維重建（圖1j）評估患者肝臟體積，由治療前行CT三維重建測得肝切除后剩余肝體積的410 mL（37.3%）增加至治療后肝切除后剩余肝體積達731 mL（68.3%）。
手術切除前再次評估：患者的全身情況根據美國東部腫瘤協作組提出的功能狀態評分為1分，肝功能Child-Pugh A 級、吲哚菁綠15 min滯留率4.0%，經充分術前準備后，行全身麻醉下開腹右半肝切除術。術中見：患者肝臟質地紅潤（圖1k），輕度肝硬化表現，右肝部分萎縮，肝左右葉交界處見一可疑轉移癌，剖視標本可見腫瘤內部壞死，包膜完整（圖1l）。
術后病理檢查結果提示：低分化肝癌伴不完全性壞死。術后患者恢復可，于手術切除后第6天出院。出院后一直繼續予以侖伐替尼結合卡瑞利珠單抗及恩替卡韋抗病毒治療，隨訪至術后1年時患者一般情況良好，無不良反應，異常凝血酶原恢復正常。
2 討論
肝癌合并門靜脈癌栓或肝靜脈癌栓提示患者遠期預后不佳。盡管中國《原發性肝癌診療指南（2022年版）》[2]仍將手術作為CNLC Ⅲa期患者的治療選擇之一，但其術后短期肝功能不全及遠期療效欠佳，因而大多數醫療中心不將手術作為其第一選擇。
近年來，隨著肝癌局部治療和全身綜合治療的進展，已有多項研究[3-5]報道了在局部治療聯合綜合治療后再進行手術切除的CNLC Ⅲa期患者可獲得良好的遠期預后。然而，目前尚未見序貫TACE和PVE聯合侖伐替尼和卡瑞利珠單抗對巨大肝癌伴肝中靜脈癌栓進行降期治療的同時可增加殘余肝體積的病例報道。
TACE是治療肝癌合并肝靜脈癌栓常用的非手術治療方法[6-8]，能有效減輕腫瘤負荷，在部分合并癌栓患者中可使癌栓退縮。但是TACE無法增加預保留肝臟的體積及提高肝臟儲備功能，因此，若在TACE治療后再進行PVE治療，不僅能促進非栓塞側肝臟的代償性增大，而且能進一步減少腫瘤血供，使預保留肝臟的體積增大及提高肝臟儲備功能，大大降低了術后肝功能衰竭風險，提高了手術安全性[9-10]。因同期行TACE及PVE治療會同時栓塞肝臟的雙重血供，會引起嚴重的肝壞死及肝膿腫，因而目前國際上普遍認為在TACE治療后3～4周、待患者側支循環穩定建立且患者肝功能恢復后再行PVE治療[11]。本例患者序貫TACE及PVE后腫瘤壞死明顯，肝靜脈癌栓得到了有效控制，且預保留側肝臟體積明顯增大。從本例患者的結果看，序貫TACE和PVE的局部治療方案可以有效減輕腫瘤負荷及促進殘余肝體積增大，提高二期手術的安全性。
系統治療是減輕腫瘤負荷、延長中晚期肝癌患者生存時間的重要手段。侖伐替尼作為已經獲批的晚期肝癌一線治療藥物，其中位無進展生存期顯著優于索拉非尼，疾病進展風險下降34%[12]。侖伐替尼聯合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑治療晚期肝癌的一項前瞻性研究[13]的結果表明，經此治療后的轉化成功率為42.4%，術后6個月無復發率為60.0%。解放軍總醫院盧實春教授團隊[14]報道1例診斷為巴塞羅那臨床肝癌分期C期肝癌患者經靶向治療聯合PD-1單抗治療后腫瘤及癌栓降期，成功根治性切除，該患者的成功證實了免疫聯合靶向治療轉化降期的有效性。本例患者在侖伐替尼及PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗系統治療的基礎上，聯合TACE+PVE成功轉化，結果提示，侖伐替尼+PD-1單抗在臨床應用中可行，但同時也需要結合患者的具體情況進行個體化治療。
總之，對于初次不可切除的肝癌合并肝靜脈癌栓患者，當其一般情況良好及肝臟儲備功能尚可時，可以考慮積極采用綜合治療手段進行轉化后再手術切除。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：文章構思（郭蘇奇、魏永剛、陳克霏）；采集資料及分析（郭蘇奇、陳克霏）；文章撰寫（郭蘇奇、彭榆富）；文章修訂（郭蘇奇、魏永剛）；手術操作（郭蘇奇、魏永剛、陳克霏、彭榆富）。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批 ［批文編號：2022年審（402）號］。
目前國際上對中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa期及以上的中晚期肝細胞癌（簡稱肝癌）的手術治療存在爭議。歐美國家指南[1]認為，手術切除難以達到根治目的，建議采用系統治療等非手術治療；而國內《原發性肝癌診療指南（2022年版）》[2] 認為，若滿足技術可切除和腫瘤學獲益的條件，可進行以手術切除為目的的綜合轉化治療。筆者通過分享1例肝癌合并肝中靜脈癌栓經轉化治療后成功根治性切除且獲得良好遠期療效病例的體會，以探討中晚期肝癌轉化切除的治療策略。
1 病例資料
患者，男，31歲，主因“發現肝臟占位1個月”入院。否認既往乙型肝炎（簡稱乙肝）病史，個人史及家族史無特殊。
入院后查體：一般狀況良好，全身及鞏膜、皮膚未見黃染，腹壁靜脈未見曲張，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝區叩擊痛（–）、移動性濁音（–）。
實驗室檢查：乙肝表面抗原（+），乙肝E抗原（–），乙肝病毒核心抗體（+），甲胎蛋白4.31 μg/L，異常凝血酶原為2 639 mAu/mL（↑），乙肝DNA實時熒光定量為1.70×102 copies/mL（↑）。血常規、肝腎功、凝血常規等均未見明顯異常。
影像學檢查：肝臟磁共振成像檢查（圖1a、1b）提示：肝右前葉下段見一73 mm×43 mm大小不均勻腫塊，增強后強化不均，考慮腫瘤性病變可能性大，伴其內出血可能，肝中靜脈及鄰近下腔靜脈終段管腔內見條狀類似密度影，考慮癌栓形成；肝右后葉上段另見一約45 mm×38 mm大小類似腫塊影，肝右靜脈受壓變窄，管壁區毛糙，受累待排。肝臟彩色多普勒超聲造影見：肝臟右前葉查見一約85 mm×60 mm大小的稍強回聲團，呈融合狀，邊界不清楚、形態不規則；肝臟右后葉上段查見一約37 mm×31 mm大小的稍強回聲團，邊界欠清楚，形態欠規則。
圖1
示患者術前影像學檢查、術前CT三維重建及手術標本
a、b：磁共振成像示肝臟巨大腫瘤（箭頭，a），肝右后葉腫瘤及肝中靜脈癌栓（箭頭，b）；c、d：第1次TACE治療后1個月時復查CT示碘油沉積（箭頭，c）及腫瘤體積減小（箭頭，d）；e、f：第2次TACE治療后1個月時CT檢查示腫瘤病灶碘油沉積（箭頭，e）、肝中靜脈癌栓較前退縮（箭頭，f）；g：患者PVE前三維重建圖像；h：患者PVE術中照片（箭頭示已栓塞的門靜脈）；i：PVE后示腫瘤體積明顯縮小、肝中靜脈癌栓體積明顯減小（箭頭）；j：患者PVE后CT三維重建圖像；k、l：分別為術中肝臟及術后腫瘤標本
結合患者病史、實驗室檢查及影像學檢查結果，臨床診斷為右肝多發肝癌合并肝靜脈癌栓（巴塞羅那臨床肝癌分期C期、CNLC Ⅲa期）。患者右肝占位大、合并肝靜脈癌栓且累及第二肝門，直接手術風險極高，經與家屬溝通后決定先行經肝動脈化學藥物治療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗轉化治療。
入院后行第1次TACE治療后1個月時，行影像學檢查示碘油沉積、腫瘤體積減小（圖1c、1d），TACE治療后1周時予以侖伐替尼（8 mg，口服，1次/d）、卡瑞利珠單抗（200 mg，靜脈滴注，1次/3周）、恩替卡韋（0.5 mg，口服，1次/d）治療；在予以侖伐替尼治療后第11周時行第2次TACE治療，第2次TACE治療后1個月時復查CT提示肝臟兩處病灶碘油沉積（圖1e），肝中靜脈癌栓較前縮小（圖1f），行CT三維重建（圖1g）測得肝切除后剩余肝體積為410 mL（37.3%），此時若行手術切除，術后肝功能衰竭的風險較大，故待患者2周后肝功能恢復后行門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）。在局部麻醉超聲引導下經皮穿刺門靜脈左支，行肝內門靜脈造影，用聚乙烯醇聚合物及彈簧圈栓塞門靜脈右支后即刻再次造影未見門靜脈右支顯影（圖1h）。PVE后第8周時復查CT提示：肝右葉明顯萎縮，腫瘤病灶碘油沉積良好，增強后未見明顯強化，肝中靜脈癌栓明顯退縮、肝左葉體積增大明顯（圖1i）。患者治療全程無不良反應，根據實體瘤療效評價標準為部分緩解。行CT三維重建（圖1j）評估患者肝臟體積，由治療前行CT三維重建測得肝切除后剩余肝體積的410 mL（37.3%）增加至治療后肝切除后剩余肝體積達731 mL（68.3%）。
手術切除前再次評估：患者的全身情況根據美國東部腫瘤協作組提出的功能狀態評分為1分，肝功能Child-Pugh A 級、吲哚菁綠15 min滯留率4.0%，經充分術前準備后，行全身麻醉下開腹右半肝切除術。術中見：患者肝臟質地紅潤（圖1k），輕度肝硬化表現，右肝部分萎縮，肝左右葉交界處見一可疑轉移癌，剖視標本可見腫瘤內部壞死，包膜完整（圖1l）。
術后病理檢查結果提示：低分化肝癌伴不完全性壞死。術后患者恢復可，于手術切除后第6天出院。出院后一直繼續予以侖伐替尼結合卡瑞利珠單抗及恩替卡韋抗病毒治療，隨訪至術后1年時患者一般情況良好，無不良反應，異常凝血酶原恢復正常。
2 討論
肝癌合并門靜脈癌栓或肝靜脈癌栓提示患者遠期預后不佳。盡管中國《原發性肝癌診療指南（2022年版）》[2]仍將手術作為CNLC Ⅲa期患者的治療選擇之一，但其術后短期肝功能不全及遠期療效欠佳，因而大多數醫療中心不將手術作為其第一選擇。
近年來，隨著肝癌局部治療和全身綜合治療的進展，已有多項研究[3-5]報道了在局部治療聯合綜合治療后再進行手術切除的CNLC Ⅲa期患者可獲得良好的遠期預后。然而，目前尚未見序貫TACE和PVE聯合侖伐替尼和卡瑞利珠單抗對巨大肝癌伴肝中靜脈癌栓進行降期治療的同時可增加殘余肝體積的病例報道。
TACE是治療肝癌合并肝靜脈癌栓常用的非手術治療方法[6-8]，能有效減輕腫瘤負荷，在部分合并癌栓患者中可使癌栓退縮。但是TACE無法增加預保留肝臟的體積及提高肝臟儲備功能，因此，若在TACE治療后再進行PVE治療，不僅能促進非栓塞側肝臟的代償性增大，而且能進一步減少腫瘤血供，使預保留肝臟的體積增大及提高肝臟儲備功能，大大降低了術后肝功能衰竭風險，提高了手術安全性[9-10]。因同期行TACE及PVE治療會同時栓塞肝臟的雙重血供，會引起嚴重的肝壞死及肝膿腫，因而目前國際上普遍認為在TACE治療后3～4周、待患者側支循環穩定建立且患者肝功能恢復后再行PVE治療[11]。本例患者序貫TACE及PVE后腫瘤壞死明顯，肝靜脈癌栓得到了有效控制，且預保留側肝臟體積明顯增大。從本例患者的結果看，序貫TACE和PVE的局部治療方案可以有效減輕腫瘤負荷及促進殘余肝體積增大，提高二期手術的安全性。
系統治療是減輕腫瘤負荷、延長中晚期肝癌患者生存時間的重要手段。侖伐替尼作為已經獲批的晚期肝癌一線治療藥物，其中位無進展生存期顯著優于索拉非尼，疾病進展風險下降34%[12]。侖伐替尼聯合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑治療晚期肝癌的一項前瞻性研究[13]的結果表明，經此治療后的轉化成功率為42.4%，術后6個月無復發率為60.0%。解放軍總醫院盧實春教授團隊[14]報道1例診斷為巴塞羅那臨床肝癌分期C期肝癌患者經靶向治療聯合PD-1單抗治療后腫瘤及癌栓降期，成功根治性切除，該患者的成功證實了免疫聯合靶向治療轉化降期的有效性。本例患者在侖伐替尼及PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗系統治療的基礎上，聯合TACE+PVE成功轉化，結果提示，侖伐替尼+PD-1單抗在臨床應用中可行，但同時也需要結合患者的具體情況進行個體化治療。
總之，對于初次不可切除的肝癌合并肝靜脈癌栓患者，當其一般情況良好及肝臟儲備功能尚可時，可以考慮積極采用綜合治療手段進行轉化后再手術切除。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：文章構思（郭蘇奇、魏永剛、陳克霏）；采集資料及分析（郭蘇奇、陳克霏）；文章撰寫（郭蘇奇、彭榆富）；文章修訂（郭蘇奇、魏永剛）；手術操作（郭蘇奇、魏永剛、陳克霏、彭榆富）。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批 ［批文編號：2022年審（402）號］。
