引用本文： 吳洲鵬, 趙紀春, 馬玉奎. 慢性靜脈性潰瘍的基因研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(10): 1396-1400. doi: 10.7507/1007-9424.202012006 復制
下肢慢性潰瘍可能是由多種病理引起，多與靜脈疾病有關[1-3]，其中慢性靜脈性潰瘍（chronic venous ulcer，CVU）是慢性靜脈功能不全（chronic venous insufficiency，CVI）的嚴重并發癥之一，該病會給患者及家庭帶來沉重的經濟負擔。隨著基因研究以及在分子水平上與傷口愈合相關的生化因素和病理生理學過程的逐步加深，進一步拓寬了對 CVU 病因學的探索，因而也促進了其新的治療方式與手段[1-2, 4]，如將壓迫療法與現代傷口敷料相結合，可明顯縮短治療時間、降低總體治療成本[3, 5]。為了不增加患者及醫療機構額外費用的情況下，進一步提高此類疾病的治愈率、加強對最新傷口敷料材料的研發，繼續深入對 CVU 病理生理學方面的探索很有必要。除了目前已知的危險因素如年齡、髂股靜脈栓塞、深靜脈血栓、高血壓、肥胖等[3]外，筆者現就目前關于其遺傳與基因方面的相關研究進行綜述。
1 CVU 的病理生理學
CVU 主要是由于 CVI 引起，而目前普遍又認為靜脈逆流和靜脈高壓是 CVI 的主要原因[6-7]，一旦出現了靜脈高壓，血流動力學平衡會遭到破壞，通過血流介導的炎癥反應導致靜脈瓣膜破壞，因為靜脈血流的變化使白細胞被活化而進入靜脈中，從而釋放相應酶和誘導血管壁組織重塑，最終導致靜脈瓣膜破壞和功能喪失[8-12]，繼續惡性循環的結果就是形成 CVU，但又并非所有 CVI 患者均會出現 CVU。除了這些分子機制的影響外，遺傳畸變被認為是 CVU 的根本原因，目前關于 CVU 的確切發病機理仍尚不確切，主要存在幾種關于潛在機制的假說[6-7, 13-19]。
慢性炎癥和組織重塑在 CVU 的發展中起重要作用已被大多數研究者[6, 18-19]所接受。在靜脈性潰瘍的下肢靜脈中存在白細胞淤滯的現象[17-18]。de Oliveira Carvalho 等[18]研究了白細胞活化與靜脈高壓的關系發現，中性粒細胞彈性蛋白酶和乳鐵蛋白增高是靜脈高壓和 CVI 患者中性粒細胞活化的重要標志；Evangelista 等[20]認為靜脈高壓會導致毛細血管擴張和內皮細胞孔擴大而使大分子泄漏，從而導致毛細血管周圍纖維蛋白袖帶形成，這些袖帶可阻止氧氣和營養物質通過；另一個假設即所謂的“生長因子陷阱”，描述了大分子特別是纖維蛋白原和 α2-巨球蛋白向周圍真皮的滲漏，這些大分子為組織修復完整性所必需的不同生長因子即轉化生長因子-β1、成纖維細胞生長因子受體形成了所謂的“陷阱”而導致無法修復。有研究者[21-23]在 CVU 患者的皮膚組織活檢中發現，脂肪硬化和已愈合潰瘍皮膚中白細胞含量明顯增加；在對不同白細胞亞型的組織學評估中發現，主要是 T 淋巴細胞和巨噬細胞；還揭示了促進白細胞黏附于內皮的細胞內黏附分子-1（ICAM-1）在內皮表達提高[22-24]。有研究[25]發現，剪切應力在白細胞活化中可能起關鍵作用。剪切應力是血液流動作用于內皮表面時所產生的切向力（每膜面積），它是內皮表面附近血流速度梯度的函數，剪切應力的增加會導致 ICAM-1、E-選擇蛋白、L-選擇蛋白在內皮表面表達增加，所有這些黏附分子都可充當黏附過程的中介，結合特定的白細胞受體即晚期活化抗原 4 和（或）白細胞功能相關抗原 1，從而產生惡性循環[7, 24, 26]。另一個現象是跨內皮遷移到周圍組織的活動增加[22, 26]。在潰瘍皮膚下層中正在形成由淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞、組織細胞和成纖維細胞組成的肉芽組織，膠原纖維在皮膚組織中失去其正常取向[26]。
雖然有以上一些理論，但目前沒有一種理論能解釋為什么有部分 CVI 患者會發展為 CVU，而另一部分患者卻不會。盡管目前存在使用多層加壓繃帶的護理措施，但仍有一部分患者會發生頑固性潰瘍，并且隨著時間的推移，患者潰瘍面積會變大[25]。事實上，CVU 面積的大小和持續時間是預測 CVU 的重要危險因素[26]。為了更好地了解導致某些 CVI 患者潰瘍形成的潛在機制，需要了解難愈合 CVU 的遺傳變化。
2 難愈合 CVU 的基因表達
2.1 CVU 表皮創面的基因表達
Charles 等[27]研究發現，在難愈合的 CVU 傷口邊緣處存在的角質形成細胞中有不同基因表達，在愈合和難愈合的 CVU 中有 15 種不同表達的基因。在難愈合的 CVU 中，表達最上調的基因是編碼分泌性卷曲相關蛋白 4 基因，該蛋白是由 Wnt 信號介體[28]，而 Wnt 信號通路是負責將信號從細胞外傳輸到細胞內，其涉及許多不同的生理途徑，包括胚胎發育、腫瘤發生、血管發育和表皮細胞的遷移[29]，其還與細胞凋亡密切相關[28-29]；另一個上調的基因是支鏈轉氨酶 1 基因，該基因編碼支鏈氨基酸轉氨酶的胞質形式，通過催化支鏈 α-酮酸向支鏈 L-氨基酸的可逆轉氨作用，它在細胞生長中起重要作用[27]；同時 Charles 等[27]的研究中還揭示了細胞色素 P450 和 17-β-羥甾類脫氫酶基因上調，認為類固醇生成相關基因的上調、類固醇合成和代謝可能參與了難愈合 CVU 的發病機制。另外，也有研究[29-30]發現，活化的 β-catenin 與難愈合 CVU 邊緣的角質形成細胞中的 c-myc（在生長控制、分化和凋亡中起關鍵作用的調節基因）間存在聯系[30]，β-catenin 核穩定可以阻止表皮生長因子反應，誘導 c-myc 并抑制角蛋白 6/16（K6/K16，對遷移起至關重要的細胞骨架成分），提示 β-catenic/c-myc 途徑的激活抑制角質形成細胞遷移并改變其分化而導致愈合受損[29-30]。除了以上這些上調基因，在難愈合 CVU 邊緣發現前 20 個被下調的基因對表皮結構完整性至關重要或對表皮損傷、修復、過度增殖、分化相關的蛋白質合成起重要作用[31-35]，這些被最下調的基因組是編碼角蛋白的基因組[31]，其中一個突出的基因是編碼 K16 的基因，該蛋白與表皮損傷和及時的表皮修復有關，因而指出，不僅編碼 K16 基因被下調，而且編碼 K6A 和 K6B、K17、K1、K14.31、K34、K35 相關基因也被下調[31-35]，結果提示，下調基因對于維持表皮至關重要的生物學過程受到了嚴重影響[27]。
2.2 CVU 真皮創面床的基因表達
真皮創面層中的基因表達不同于表皮中的基因表達。在難愈合的 CVU 真皮創面床中，大多數上調的基因編碼都是與組織損傷、細胞外基質形成和傷口愈合過程相關的蛋白質[36]。其中 Propedin 是一種在組織炎癥中起重要作用的蛋白，該蛋白促進 C3b 與因子 B（C3Bb）的結合，從而為表面上 C3Bb 的組裝提供了位點[37]，在難愈合的 CVU 中，編碼 Propinin 基因明顯上調。皮膚橋蛋白是一種細胞外基質蛋白，其參與細胞基質相互作用和基質的組裝，它具有與成纖維細胞結合的親和力，并且對于膠原蛋白組裝至關重要，在難愈合的 CVU 中編碼皮膚橋蛋白的基因明顯下降[37-38]。正如在表皮創面基因表達的研究中，Charles 等[27]的研究組能夠鑒定出創面床中顯著下調的基因。皮膚上皮化需要肝素結合表皮生長因子（一種類似表皮生長因子的生長因子），它對角質形成和成纖維細胞的有絲分裂和遷移、促進皮膚修復和血管生成起重要作用。在難愈合 CVU 中編碼肝素結合表皮生長因子基因的下調可以部分解釋難愈合 CVU 的表型[39]。
無論是在 CVU 的表皮還是在真皮創面，都有明顯不一樣的基因表達，互補 DNA 微陣列研究[40]表明，潰瘍愈合與潰瘍不愈合的遺傳表達具有多樣性，最重要的是結構因素，炎癥介質和凋亡途徑的編碼存在明顯異常。在難愈合 CVU 的愈合過程中存在不同的遺傳生理學[41]。
3 CVU 的基因多態性
Norman 等[17]除了研究了難愈合 CVU 中的基因表達情況，還研究了可能參與 CVU 病理生理候選基因的單核苷酸多態性（SNP）。Mosmiller 等[41]發現，遺傳性血色素沉著癥候選基因 HFE、膜鐵轉運蛋白 1（FPN1）基因和基質金屬蛋白酶-12 基因多態性與易患 CVU 有關，還發現因子Ⅹ Ⅲ （ FⅩ Ⅲ ）基因多態性與 CVU 的愈合時間、潰瘍大小和手術反應有關。有研究[41-45]發現，鐵過載在 CVI 和 CVU 的發生發展中起著重要作用，其中在鐵代謝過程中起重要作用的基因是 HFE 基因，在 CVI 患者中，HFE 基因突變導致鐵外排增加，從而改變了鐵蛋白沉積的穩定性和鐵黃素調節系統的效率，使鐵流入量增加，可能對細菌生長產生積極影響，使 CVI 的環境更容易受到感染，加劇皮膚損傷的發生。FPN1 基因編碼膜鐵轉運蛋白，是負責將鐵從細胞內部向外部運輸的唯一蛋白質，其由巨噬細胞表達，該過程被調節在幾個不同的水平[46]。FPN1 基因的多態性可以在編碼內切核糖核酸酶肌醇需要酶的區域附近找到[47]，FPN1 基因的多態性可導致鐵從巨噬細胞中流出，從而增加氧化應激和細胞凋亡[17]。FⅩ Ⅲ 的多效性功能是由其轉谷氨酰胺酶和促血管生成功能所體現的[37, 41]。對 FⅩ Ⅲ 缺乏癥患者的 CVU 研究[42-44]表明，該因素在潰瘍的加速愈合中發揮了重要作用。Phillips 等[39]研究了不同的 FⅩ Ⅲ -A 基因多態性，發現不同的基因變異與不同面積的 CVU 相對應，但沒有觀察到對照組和 CVU 患者組之間的基因型分布有顯著差異，盡管如此，仍發現了潰瘍面積大小與人凝血因子 Leu34 或 Leu564 等位基因呈負相關且無協同作用，由于這一發現，建議 FⅩ Ⅲ 基因變異體可以作為 CVU 進展和擴展的調節因子，這兩個基因變異的保護作用可以用更高的 FⅩ Ⅲ 表達和纖維蛋白溶解抑制劑在纖維蛋白臨時基質中的摻入率增加來解釋。
4 小結及展望
在過去的 10 年中，已經發現了部分與 CVU 發生有關的新的病理生理機制，其主要病理機制是使潰瘍愈合失去作用的慢性炎癥。在了解慢性炎癥的原因方面，基因表達和基因多態性越來越成為研究的重點，在難愈合的 CVU 中已發現基因表達的許多變化，如與健康個體相比，CVU 患者的調節炎癥反應基因、編碼細胞外肽基因和編碼不同細胞途徑基因的表達有所不同；另外，已鑒定出單個基因中促進 CVU 出現了不同的多態性。但從目前研究結果看，導致 CVU 的確切機制仍不明確，并且可能比過去預期的機制更復雜。基于目前對潛在潰瘍形成機制的有限了解，無法精確地預測 CVU 患者愈合時間的長短。根據對目前文獻的綜述，尚未檢索到進行全基因組關聯研究來尋找與 CVU 風險相關的 SNP。全基因組關聯研究是復雜疾病遺傳學的黃金標準，未來需要通過全基因組關聯研究來更深入地了解 CVU 的遺傳基礎及遺傳背景，以便尋找改善 CVU 愈合的最佳治療方式。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳洲鵬查閱文獻并撰寫文章；馬玉奎對文獻總結；趙紀春指導文章修訂。
下肢慢性潰瘍可能是由多種病理引起，多與靜脈疾病有關[1-3]，其中慢性靜脈性潰瘍（chronic venous ulcer，CVU）是慢性靜脈功能不全（chronic venous insufficiency，CVI）的嚴重并發癥之一，該病會給患者及家庭帶來沉重的經濟負擔。隨著基因研究以及在分子水平上與傷口愈合相關的生化因素和病理生理學過程的逐步加深，進一步拓寬了對 CVU 病因學的探索，因而也促進了其新的治療方式與手段[1-2, 4]，如將壓迫療法與現代傷口敷料相結合，可明顯縮短治療時間、降低總體治療成本[3, 5]。為了不增加患者及醫療機構額外費用的情況下，進一步提高此類疾病的治愈率、加強對最新傷口敷料材料的研發，繼續深入對 CVU 病理生理學方面的探索很有必要。除了目前已知的危險因素如年齡、髂股靜脈栓塞、深靜脈血栓、高血壓、肥胖等[3]外，筆者現就目前關于其遺傳與基因方面的相關研究進行綜述。
1 CVU 的病理生理學
CVU 主要是由于 CVI 引起，而目前普遍又認為靜脈逆流和靜脈高壓是 CVI 的主要原因[6-7]，一旦出現了靜脈高壓，血流動力學平衡會遭到破壞，通過血流介導的炎癥反應導致靜脈瓣膜破壞，因為靜脈血流的變化使白細胞被活化而進入靜脈中，從而釋放相應酶和誘導血管壁組織重塑，最終導致靜脈瓣膜破壞和功能喪失[8-12]，繼續惡性循環的結果就是形成 CVU，但又并非所有 CVI 患者均會出現 CVU。除了這些分子機制的影響外，遺傳畸變被認為是 CVU 的根本原因，目前關于 CVU 的確切發病機理仍尚不確切，主要存在幾種關于潛在機制的假說[6-7, 13-19]。
慢性炎癥和組織重塑在 CVU 的發展中起重要作用已被大多數研究者[6, 18-19]所接受。在靜脈性潰瘍的下肢靜脈中存在白細胞淤滯的現象[17-18]。de Oliveira Carvalho 等[18]研究了白細胞活化與靜脈高壓的關系發現，中性粒細胞彈性蛋白酶和乳鐵蛋白增高是靜脈高壓和 CVI 患者中性粒細胞活化的重要標志；Evangelista 等[20]認為靜脈高壓會導致毛細血管擴張和內皮細胞孔擴大而使大分子泄漏，從而導致毛細血管周圍纖維蛋白袖帶形成，這些袖帶可阻止氧氣和營養物質通過；另一個假設即所謂的“生長因子陷阱”，描述了大分子特別是纖維蛋白原和 α2-巨球蛋白向周圍真皮的滲漏，這些大分子為組織修復完整性所必需的不同生長因子即轉化生長因子-β1、成纖維細胞生長因子受體形成了所謂的“陷阱”而導致無法修復。有研究者[21-23]在 CVU 患者的皮膚組織活檢中發現，脂肪硬化和已愈合潰瘍皮膚中白細胞含量明顯增加；在對不同白細胞亞型的組織學評估中發現，主要是 T 淋巴細胞和巨噬細胞；還揭示了促進白細胞黏附于內皮的細胞內黏附分子-1（ICAM-1）在內皮表達提高[22-24]。有研究[25]發現，剪切應力在白細胞活化中可能起關鍵作用。剪切應力是血液流動作用于內皮表面時所產生的切向力（每膜面積），它是內皮表面附近血流速度梯度的函數，剪切應力的增加會導致 ICAM-1、E-選擇蛋白、L-選擇蛋白在內皮表面表達增加，所有這些黏附分子都可充當黏附過程的中介，結合特定的白細胞受體即晚期活化抗原 4 和（或）白細胞功能相關抗原 1，從而產生惡性循環[7, 24, 26]。另一個現象是跨內皮遷移到周圍組織的活動增加[22, 26]。在潰瘍皮膚下層中正在形成由淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞、組織細胞和成纖維細胞組成的肉芽組織，膠原纖維在皮膚組織中失去其正常取向[26]。
雖然有以上一些理論，但目前沒有一種理論能解釋為什么有部分 CVI 患者會發展為 CVU，而另一部分患者卻不會。盡管目前存在使用多層加壓繃帶的護理措施，但仍有一部分患者會發生頑固性潰瘍，并且隨著時間的推移，患者潰瘍面積會變大[25]。事實上，CVU 面積的大小和持續時間是預測 CVU 的重要危險因素[26]。為了更好地了解導致某些 CVI 患者潰瘍形成的潛在機制，需要了解難愈合 CVU 的遺傳變化。
2 難愈合 CVU 的基因表達
2.1 CVU 表皮創面的基因表達
Charles 等[27]研究發現，在難愈合的 CVU 傷口邊緣處存在的角質形成細胞中有不同基因表達，在愈合和難愈合的 CVU 中有 15 種不同表達的基因。在難愈合的 CVU 中，表達最上調的基因是編碼分泌性卷曲相關蛋白 4 基因，該蛋白是由 Wnt 信號介體[28]，而 Wnt 信號通路是負責將信號從細胞外傳輸到細胞內，其涉及許多不同的生理途徑，包括胚胎發育、腫瘤發生、血管發育和表皮細胞的遷移[29]，其還與細胞凋亡密切相關[28-29]；另一個上調的基因是支鏈轉氨酶 1 基因，該基因編碼支鏈氨基酸轉氨酶的胞質形式，通過催化支鏈 α-酮酸向支鏈 L-氨基酸的可逆轉氨作用，它在細胞生長中起重要作用[27]；同時 Charles 等[27]的研究中還揭示了細胞色素 P450 和 17-β-羥甾類脫氫酶基因上調，認為類固醇生成相關基因的上調、類固醇合成和代謝可能參與了難愈合 CVU 的發病機制。另外，也有研究[29-30]發現，活化的 β-catenin 與難愈合 CVU 邊緣的角質形成細胞中的 c-myc（在生長控制、分化和凋亡中起關鍵作用的調節基因）間存在聯系[30]，β-catenin 核穩定可以阻止表皮生長因子反應，誘導 c-myc 并抑制角蛋白 6/16（K6/K16，對遷移起至關重要的細胞骨架成分），提示 β-catenic/c-myc 途徑的激活抑制角質形成細胞遷移并改變其分化而導致愈合受損[29-30]。除了以上這些上調基因，在難愈合 CVU 邊緣發現前 20 個被下調的基因對表皮結構完整性至關重要或對表皮損傷、修復、過度增殖、分化相關的蛋白質合成起重要作用[31-35]，這些被最下調的基因組是編碼角蛋白的基因組[31]，其中一個突出的基因是編碼 K16 的基因，該蛋白與表皮損傷和及時的表皮修復有關，因而指出，不僅編碼 K16 基因被下調，而且編碼 K6A 和 K6B、K17、K1、K14.31、K34、K35 相關基因也被下調[31-35]，結果提示，下調基因對于維持表皮至關重要的生物學過程受到了嚴重影響[27]。
2.2 CVU 真皮創面床的基因表達
真皮創面層中的基因表達不同于表皮中的基因表達。在難愈合的 CVU 真皮創面床中，大多數上調的基因編碼都是與組織損傷、細胞外基質形成和傷口愈合過程相關的蛋白質[36]。其中 Propedin 是一種在組織炎癥中起重要作用的蛋白，該蛋白促進 C3b 與因子 B（C3Bb）的結合，從而為表面上 C3Bb 的組裝提供了位點[37]，在難愈合的 CVU 中，編碼 Propinin 基因明顯上調。皮膚橋蛋白是一種細胞外基質蛋白，其參與細胞基質相互作用和基質的組裝，它具有與成纖維細胞結合的親和力，并且對于膠原蛋白組裝至關重要，在難愈合的 CVU 中編碼皮膚橋蛋白的基因明顯下降[37-38]。正如在表皮創面基因表達的研究中，Charles 等[27]的研究組能夠鑒定出創面床中顯著下調的基因。皮膚上皮化需要肝素結合表皮生長因子（一種類似表皮生長因子的生長因子），它對角質形成和成纖維細胞的有絲分裂和遷移、促進皮膚修復和血管生成起重要作用。在難愈合 CVU 中編碼肝素結合表皮生長因子基因的下調可以部分解釋難愈合 CVU 的表型[39]。
無論是在 CVU 的表皮還是在真皮創面，都有明顯不一樣的基因表達，互補 DNA 微陣列研究[40]表明，潰瘍愈合與潰瘍不愈合的遺傳表達具有多樣性，最重要的是結構因素，炎癥介質和凋亡途徑的編碼存在明顯異常。在難愈合 CVU 的愈合過程中存在不同的遺傳生理學[41]。
3 CVU 的基因多態性
Norman 等[17]除了研究了難愈合 CVU 中的基因表達情況，還研究了可能參與 CVU 病理生理候選基因的單核苷酸多態性（SNP）。Mosmiller 等[41]發現，遺傳性血色素沉著癥候選基因 HFE、膜鐵轉運蛋白 1（FPN1）基因和基質金屬蛋白酶-12 基因多態性與易患 CVU 有關，還發現因子Ⅹ Ⅲ （ FⅩ Ⅲ ）基因多態性與 CVU 的愈合時間、潰瘍大小和手術反應有關。有研究[41-45]發現，鐵過載在 CVI 和 CVU 的發生發展中起著重要作用，其中在鐵代謝過程中起重要作用的基因是 HFE 基因，在 CVI 患者中，HFE 基因突變導致鐵外排增加，從而改變了鐵蛋白沉積的穩定性和鐵黃素調節系統的效率，使鐵流入量增加，可能對細菌生長產生積極影響，使 CVI 的環境更容易受到感染，加劇皮膚損傷的發生。FPN1 基因編碼膜鐵轉運蛋白，是負責將鐵從細胞內部向外部運輸的唯一蛋白質，其由巨噬細胞表達，該過程被調節在幾個不同的水平[46]。FPN1 基因的多態性可以在編碼內切核糖核酸酶肌醇需要酶的區域附近找到[47]，FPN1 基因的多態性可導致鐵從巨噬細胞中流出，從而增加氧化應激和細胞凋亡[17]。FⅩ Ⅲ 的多效性功能是由其轉谷氨酰胺酶和促血管生成功能所體現的[37, 41]。對 FⅩ Ⅲ 缺乏癥患者的 CVU 研究[42-44]表明，該因素在潰瘍的加速愈合中發揮了重要作用。Phillips 等[39]研究了不同的 FⅩ Ⅲ -A 基因多態性，發現不同的基因變異與不同面積的 CVU 相對應，但沒有觀察到對照組和 CVU 患者組之間的基因型分布有顯著差異，盡管如此，仍發現了潰瘍面積大小與人凝血因子 Leu34 或 Leu564 等位基因呈負相關且無協同作用，由于這一發現，建議 FⅩ Ⅲ 基因變異體可以作為 CVU 進展和擴展的調節因子，這兩個基因變異的保護作用可以用更高的 FⅩ Ⅲ 表達和纖維蛋白溶解抑制劑在纖維蛋白臨時基質中的摻入率增加來解釋。
4 小結及展望
在過去的 10 年中，已經發現了部分與 CVU 發生有關的新的病理生理機制，其主要病理機制是使潰瘍愈合失去作用的慢性炎癥。在了解慢性炎癥的原因方面，基因表達和基因多態性越來越成為研究的重點，在難愈合的 CVU 中已發現基因表達的許多變化，如與健康個體相比，CVU 患者的調節炎癥反應基因、編碼細胞外肽基因和編碼不同細胞途徑基因的表達有所不同；另外，已鑒定出單個基因中促進 CVU 出現了不同的多態性。但從目前研究結果看，導致 CVU 的確切機制仍不明確，并且可能比過去預期的機制更復雜。基于目前對潛在潰瘍形成機制的有限了解，無法精確地預測 CVU 患者愈合時間的長短。根據對目前文獻的綜述，尚未檢索到進行全基因組關聯研究來尋找與 CVU 風險相關的 SNP。全基因組關聯研究是復雜疾病遺傳學的黃金標準，未來需要通過全基因組關聯研究來更深入地了解 CVU 的遺傳基礎及遺傳背景，以便尋找改善 CVU 愈合的最佳治療方式。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳洲鵬查閱文獻并撰寫文章；馬玉奎對文獻總結；趙紀春指導文章修訂。