引用本文： 于瑞璇, 何欣林, 張秋露, 安麗珉, 黃明君, 汪曉東, 李立. 華西 DACCA 的輔助研究：單獨的新輔助化療不會影響直腸癌術后近期的肛門功能. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(5): 595-601. doi: 10.7507/1007-9424.201903065 復制
低位或超低位直腸癌保肛手術保留肛門基本功能的同時也可能會伴發大便失禁、排便頻繁、排便急迫、排便困難等一系列功能性癥狀即低位前切除綜合征（low anterior resection syndrome，LARS）[1]。高危Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期低位或超低位直腸癌的標準治療方案是全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）聯合新輔助放化療或短期新輔助放療。新輔助放化療可降低局部復發率和遠處轉移率、提高保肛率，但可能會明顯增加術后不良反應，降低了患者術后長期生活質量[2-4]，進一步增加了 LARS 的嚴重程度。單純新輔助化療可以減少放療帶來的對于肛門功能的影響，有望提高新輔助治療后直腸癌患者的長期生活質量。筆者所在科室近年來對直腸癌患者應用了術前單純化療方案，在臨床上取得了較滿意的療效，但其是否對于直腸癌患者術后肛門功能有影響還有待論證。因此，筆者所在團隊在標準臨床數據的基礎上，追訪患者術后 LARS 的發生情況，以評估單純新輔助化療是否會導致直腸癌患者保肛手術后肛門功能的改變。
1 資料與方法
1.1 數據庫版本
本研究選擇提取結構化數據來自華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer，DACCA）2018 年 12 月 3 日版本[5-6]。
1.2 篩選條件的研究項目
① 時間段：選取華西 DACCA 的“手術日期”條目中 2016 年 10 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日期間的患者。② 主診斷：選取“主診斷”條目中結構化標注為“直腸上段癌、直腸中段癌、直腸低位癌、直腸超低位癌、直腸肛管癌及肛管癌”的患者。③ 手術方式：選取“手術方式”項目中結構化標注為“HAR、TAR、LAR、ULAR、CAAN 和 CAA”的患者，其中 HAR 為高位前切除術，TAR 為經肛門直腸乙狀結腸切除術，LAR 為低位前切除術，ULAR 為超低位前切除術，CAA 為結腸肛管吻合術，CAAN 為結腸肛門吻合術。④ 新輔助治療：選取“新輔助方案”條目中排除有放療方案者以及只有化療方案但其中不含“阿帕替尼”作為標簽者，沒有任何放化療方案者也屬于本研究需要。本研究中單純新輔助化療是指傳統化療方案聯合口服阿帕替尼，具體方案見下 1.4。⑤ 年齡：選取“年齡”項目，不限制年齡范圍。⑥ 就醫途徑：選取“就醫途徑”項目中除外標簽為“急診”（DACCA 中為“j”）的患者。⑦ 發生方式：選取“腫瘤發生方式”條目中僅結構化為“原發”的患者。⑧ 病理性質：選取“腫瘤病理性質”條目中僅結構化為“腺癌”和“黏液腺癌”的患者。⑨ 造口：選取“造口”條目中除外結構化為“永久性結腸造口”和“永久性小腸造口”的患者，同時選取“還瘺日期”條目中有還瘺日期者（表示患者已經還納了造口）。⑩ 生存狀態：選取“生存與否”條目中已經標簽為“生存”的患者。? 術前檢查：選取“指檢”、“腸鏡”、“術前胸部 CT”、“術前腹部 CT”和“術前 MRI”條目中所有數據以及“術前 CEA”項目中所有數據。
1.3 非篩選條件的研究項目
屬于研究項目但不在華西 DACCA 篩選條件中的項目中，包括：性別、年齡、腫瘤分化程度、腫瘤 pTNM 病理分期、體質量指數（body mass index，BMI）、體質量、身高、內科合并癥情況、術前化療周期數，其中 BMI=體質量（kg）/身高的平方（m2）。
1.4 新輔助方案和手術方式的解釋
1.4.1 新輔助方案的解釋
由于是選擇只有化療方案且含有阿帕替尼的數據行，均屬于 2016 年 10 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日期間內采用了新的單純新輔助化療方案的患者。本方案的詳細新輔助化療臨床策略為：基本靜脈化療方案是 FOLFOX4 方案（奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 600 mg/m2持續靜脈滴注 22 h，第 1～2 天）或者 FOLFIRI（伊立替康 180 mg/m2+亞葉酸鈣 400 mg/m2靜脈滴注 30～90 min，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持續靜脈滴注 46～48 h，第 1～2 天）或者 CapeOX（奧沙利鉑 130 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；卡培他濱 1 000 mg/m2口服，2 次/d，共 14 d），選擇以上這些方案之一后再序貫使用阿帕替尼 250 mg，2 次/d，連續 10 d。連續使用 2～5 周期，每個周期之間間隔 3～4 周。
1.4.2 手術方式的解釋
手術方式根據標準化手術規范進行，具體手術方式詳解可參閱既往文獻[7-21]。手術方式包括 HAR、TAR、LAR、ULAR、CAA 和 CAAN。
1.5 隨訪
1.5.1 電話隨訪方式
數據庫信息提取完成后，按照華西 DACCA 提供的電話進行調查隨訪。電話隨訪的方案按照以下方式進行：① 按照數據庫內提供的電話依次用于隨訪；② 所有提供的電話聯系后且至少撥號 2 次仍無法聯系者判定不能進入本研究；③ 只要有 1 個電話達到隨訪目的則認為該患者的調查隨訪完成。
1.5.2 隨訪量表
選擇 LARS 評分量表。2012 年 Emmertsen 等[22]開發了丹麥語版 LARS 評分量表，通過問卷評估 LARS 主要癥狀來評價直腸癌手術后腸功能障礙的嚴重程度。本研究應用“曹玉蘭版漢化 LARS 評分量表”[23]，其評分方式見表 1。0～20 分為無 LARS，21～29 分為輕度 LARS，30～42 分為重度 LARS。
表1
曹玉蘭版漢化 LARS 評分量表
1.6 分析分組
以患者是否進行了單純新輔助化療分為無新輔助化療組和有新輔助化療組兩組。無新輔助化療組術前未接受新輔助治療僅接受了 TME 手術治療，有新輔助化療組術前接受了單純新輔助化療且接受了 TME 手術治療。
1.7 統計學方法
采用 SPSS Statistics 22.0（IBM，USA）進行統計分析。數據正態性檢驗采用直方圖、P-P 圖和 Q-Q 圖來確定。對于計量數據資料，若樣本數據為正態分布，則兩獨立樣本比較采用 t 檢驗，若樣本數據非正態分布則兩獨立樣本比較采用 Mann-Whitney U 檢驗，多個獨立樣本比較采用 Kruskal-Wallis H 檢驗；計數資料采用卡方（χ2）或秩和檢驗；多因素分析采用二元 logistics 回歸分析。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 DACCA 篩選結果及本研究納入患者的情況
2018 年 12 月 3 日版本數據庫中，2016 年 10 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日期間共有 612 條接受切除手術的直腸癌患者的信息。按照篩選條件進行篩選后，共有 214 條可進入研究隨訪的患者信息，按照隨訪方案進行隨訪，電話隨訪失訪者信息為 5 條，故最終納入可分析的患者信息共 209 條。本研究小組于 2018 年 12 月 3 日至 12 月 16 日進行共 14 d 的電話隨訪調查，LARS 調查完成率 100%。全部研究患者術后恢復時間的中位數為 20（15～26 ）個月，其中有新輔助化療組為 19（13～25 ）個月，無新輔助化療組為 20（13～27 ）個月。2 組患者的基線情況見表 2，除病理分期（P=0.022）及術后恢復時間（P<0.001）外，2 組患者的年齡、BMI、性別、手術方式、分化程度、吻合口位置和內科合并癥比較差異均無統計學意義（P>0.050）。
表2
有新輔助化療組和無新輔助化療組患者的基線資料比較
2.2 Ⅱ～Ⅳ期、有無內科合并癥及術后恢復時間不同患者的 1 年期 LARS 評分比較結果
結果見表 3。從表 3 可見，有或無新輔助化療組患者術后 1 年期 LARS 評分在相同病理分期、有無合并癥或相同術后恢復時間者間比較差異無統計學意義（P>0.050）。在有或無新輔助化療組內，不同病理分期的 1 年期 LARS 評分比較差異均無統計學意義（χ2=0.304、P=0.859；χ2=0.109、P=0.947）, 有或無內科合并癥患者的 1 年期 LARS 評分比較差異無統計學意義（Z=–1.921、P=0.055；Z=–0.323、P=0.747）；而在有新輔助化療組內，術后恢復時間不同者的 1 年期 LARS 評分比較差異有統計學意義（Z=–2.781、P=0.005），此在無輔助化療組內比較差異無統計學意義（Z=–0.672、P=0.502）。
表3
Ⅱ～Ⅳ期、有無內科合并癥及術后恢復時間不同患者在有或無新輔助化療組的 1 年期 LARS 評分比較（分）
2.3 影響直腸癌患者術后 1 年期 LARS 評分的單因素和多因素分析結果
單因素分析結果見表 4。從表 4 可見，直腸癌患者術后 1 年期 LARS 評分與直腸癌患者的性別、年齡、BMI、病理分期、有無內科總體合并癥、具體的合并糖尿病和心臟病、術后恢復時間及有無或新輔助化療均無關（P>0.050），但與內科合并癥中的是否伴有心臟病（Z=–2.339，P＝0.019）、吻合口位置距肛緣距離（Z=–2.824，P=0.005）有關。進一步進行多因素分析結果顯示，吻合口位置越高是直腸癌患者術后 1 年期 LARS 發生的保護性因素（OR=0.706，P=0.003），見表 5。
表4
影響直腸癌患者術后 1 年期 LARS 評分的單因素分析結果
表5
影響直腸癌患者術后 1 年期 LARS 評分的多因素分析結果
3 討論
3.1 單純新輔助化療對 LARS 的影響
新輔助放化療是目前 NCCN 指南推薦的直腸癌術前的主要治療方式。但是由于放療技術實施困難、價格昂貴等情況且放療可能導致盆腔照射區域的臟器受損，尤其是對肛門功能的影響[3, 24]，伴發 LARS 的風險較大。因此，若在新輔助放化療治療方案中去除放療是不是對患者的肛門功能影響就不大了呢？于是有部分研究者嘗試應用單純新輔助化療替代放化療的策略。雖然目前的研究表明還不能由單純新輔助化療直接替代新輔助放化療，但是已有研究[25-28]證實合理的新輔助化療方案的設計可以達到令人較為滿意的臨床效果，同時患者承擔的治療風險也在可控范圍內。本研究團隊結合已有的華西 DACCA，延展隨訪肛門功能的信息，也對此方面進行了探討。
從本研究結果看，TME 術前行或不行輔助化療患者的 1 年期 LARS 評分比較差異并無統計學意義（P=0.712），結果提示，術前僅行化療并不影響肛門功能。進一步對行或不行新輔助化療患者的臨床病理資料進行了分析，結果發現，二者在病理分期（P=0.022）及術后恢復時間（P<0.001）方面比較差異有統計學意義。因此，進一步從病理分期及術后恢復時間因素進行了分析，結果發現，對于相同病理分期及相同術后恢復時間患者，術前僅行化療與未行化療比較均沒有表現出對肛門功能的影響。但在有新輔助化療組內，術后恢復時間不同者的 1 年期 LARS 評分比較差異有統計學意義（Z=–2.781、P=0.005），而在無新輔助化療組內比較差異則無統計學意義（P>0.050）。因此可以推測，新輔助放化療治療后帶來的對肛門功能的影響可能主要來自放療、手術或者術后恢復時間，因為放療造成了直腸及周圍組織的纖維化，局部神經病變、盆腔自主神經的損傷以及肛管括約肌的形態學改變[3, 24]；另外，手術造成直腸容量的降低以及直腸肛管的順應性下降也是 LARS 發生的原因，在出現大便次數增加的患者中此改變尤其明顯[3, 29-32]。盡管單純新輔助化療避免了因為放療對直腸造成的損害，但手術過程中造成的損害是不可避免的，因此患者術后依然出現了 LARS。
Koushi 等[33]探究了新輔助放化療及新輔助化療對于周圍神經病理改變的影響，結果發現，新輔助放化療后，腫瘤周圍纖維化程度嚴重，外周神經元發生神經變性，而僅使用新輔助化療則幾乎沒有纖維化和神經變性。Nishizawa 等[34]的研究同樣表明新輔助放化療在直腸腫瘤周圍引起明顯的神經變性，而單純新輔助化療 FOLFOX 則產生類似于空白對照組的輕度神經變性。另一項小型回顧性研究[4]通過 Wexner 排便失禁評分評估了奧沙利鉑對大便失禁的影響，結果表明，術前化療中無論使用奧沙利鉑與否患者的大便失禁率均無顯著變化。在 Quezada-Diaz 等[32]的研究中發現，未接受放療（包括接受新輔助化療和未接受任何新輔助治療）的患者的腸功能明顯優于接受了放療（包括接受新輔助放化療和接受全程新輔助治療）的患者，而接受了新輔助化療（包括接受單純新輔助化療和接受全程新輔助治療）的患者與未接受新輔助化療（包括接受新輔助放療和未接受任何新輔助治療）的患者相比的肛門功能無明顯差異。本研究與上述這些研究的結果是一致的。而從有新輔助化療組內術后恢復時間對 LARS 的影響可知，隨著術后恢復時間延長，LARS 的情況也會出現好轉，受損的直腸肛門功能需要長期緩慢地恢復。Kakodkar 等[35]也報道直腸癌術后 6～12 個月直腸肛門功能逐漸好轉。
3.2 影響直腸癌患者術后 LARS 發生的因素分析
由于直腸癌術后 LARS 的發生可能是綜合因素所致，本研究對其各種可能對 LARS 帶來綜合影響的因素進行了分析，從單因素分析結果看，患心臟病與否（P=0.019）及吻合口位置距肛緣距離（P=0.005）對于術后 1 年期 LARS 評分有影響，但多因素分析結果僅發現吻合口位置距肛緣距離是直腸癌術后 LARS 發生的獨立危險因素。
針對心臟病對于 LARS 產生的影響現還沒有合理的解釋方法。由于心臟疾病的患者通常可與患者的性別、年齡、心臟病家族史、女性停經后、吸煙史、高膽固醇血癥、不能控制的高血壓、日常獲得、肥胖、不能控制的糖尿病等多種因素有關[36]，因此，以后可從多因素并結合華西 DACCA 大數據分析的角度進一步分析其可能的多種潛在因素，與心臟疾病史和直腸癌術后 LARS 相結合進行判斷，這可以是未來該研究進一步深化的內容，如果從中梳理幫助肛門功能好轉的因素，也可能是對于未來改善患者 LARS 狀態重要的干預措施之一。
本研究單因素和多因素分析結果均發現吻合口位置距肛緣距離對直腸癌術后肛門功能有影響，是其危險影響因素。Ekkarat 等[37]的研究也發現，接受低位前切除術的患者 LARS 發生率明顯高于前切除組，通過肛門直腸測壓表明這可能與肛門直腸解剖結構的改變有關。
總之，根據華西 DACCA 提供的大數據研究結果提示，從總體病例看，僅行新輔助化療方案對直腸癌患者術后肛門功能狀態無影響，病理學分期和內科合并癥也不影響術后肛門功能狀態，但吻合口位置距肛緣距離要影響術后肛門功能狀態。本研究的優點是樣本容量更大，超過 200 例的樣本量讓結果更有說服力；同時本研究是一項時間較長的隨訪研究，隨訪時間中位數超過 1 年，這降低了術后短期內的腸道功能紊亂對 LARS 評分的影響。因此，更加能確定無論患者接受新輔助化療與否對患者術后肛門功能影響不大，提示增加新輔助化療似乎對直腸癌患者術后肛門功能無不良影響。因此，可以初步判斷，本中心應用的單純新輔助化療方案，不會帶來肛門功能影響的負面效果。本研究下一步有賴于進一步擴大樣本量以評估中長期的 LARS 影響。
低位或超低位直腸癌保肛手術保留肛門基本功能的同時也可能會伴發大便失禁、排便頻繁、排便急迫、排便困難等一系列功能性癥狀即低位前切除綜合征（low anterior resection syndrome，LARS）[1]。高危Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期低位或超低位直腸癌的標準治療方案是全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）聯合新輔助放化療或短期新輔助放療。新輔助放化療可降低局部復發率和遠處轉移率、提高保肛率，但可能會明顯增加術后不良反應，降低了患者術后長期生活質量[2-4]，進一步增加了 LARS 的嚴重程度。單純新輔助化療可以減少放療帶來的對于肛門功能的影響，有望提高新輔助治療后直腸癌患者的長期生活質量。筆者所在科室近年來對直腸癌患者應用了術前單純化療方案，在臨床上取得了較滿意的療效，但其是否對于直腸癌患者術后肛門功能有影響還有待論證。因此，筆者所在團隊在標準臨床數據的基礎上，追訪患者術后 LARS 的發生情況，以評估單純新輔助化療是否會導致直腸癌患者保肛手術后肛門功能的改變。
1 資料與方法
1.1 數據庫版本
本研究選擇提取結構化數據來自華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer，DACCA）2018 年 12 月 3 日版本[5-6]。
1.2 篩選條件的研究項目
① 時間段：選取華西 DACCA 的“手術日期”條目中 2016 年 10 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日期間的患者。② 主診斷：選取“主診斷”條目中結構化標注為“直腸上段癌、直腸中段癌、直腸低位癌、直腸超低位癌、直腸肛管癌及肛管癌”的患者。③ 手術方式：選取“手術方式”項目中結構化標注為“HAR、TAR、LAR、ULAR、CAAN 和 CAA”的患者，其中 HAR 為高位前切除術，TAR 為經肛門直腸乙狀結腸切除術，LAR 為低位前切除術，ULAR 為超低位前切除術，CAA 為結腸肛管吻合術，CAAN 為結腸肛門吻合術。④ 新輔助治療：選取“新輔助方案”條目中排除有放療方案者以及只有化療方案但其中不含“阿帕替尼”作為標簽者，沒有任何放化療方案者也屬于本研究需要。本研究中單純新輔助化療是指傳統化療方案聯合口服阿帕替尼，具體方案見下 1.4。⑤ 年齡：選取“年齡”項目，不限制年齡范圍。⑥ 就醫途徑：選取“就醫途徑”項目中除外標簽為“急診”（DACCA 中為“j”）的患者。⑦ 發生方式：選取“腫瘤發生方式”條目中僅結構化為“原發”的患者。⑧ 病理性質：選取“腫瘤病理性質”條目中僅結構化為“腺癌”和“黏液腺癌”的患者。⑨ 造口：選取“造口”條目中除外結構化為“永久性結腸造口”和“永久性小腸造口”的患者，同時選取“還瘺日期”條目中有還瘺日期者（表示患者已經還納了造口）。⑩ 生存狀態：選取“生存與否”條目中已經標簽為“生存”的患者。? 術前檢查：選取“指檢”、“腸鏡”、“術前胸部 CT”、“術前腹部 CT”和“術前 MRI”條目中所有數據以及“術前 CEA”項目中所有數據。
1.3 非篩選條件的研究項目
屬于研究項目但不在華西 DACCA 篩選條件中的項目中，包括：性別、年齡、腫瘤分化程度、腫瘤 pTNM 病理分期、體質量指數（body mass index，BMI）、體質量、身高、內科合并癥情況、術前化療周期數，其中 BMI=體質量（kg）/身高的平方（m2）。
1.4 新輔助方案和手術方式的解釋
1.4.1 新輔助方案的解釋
由于是選擇只有化療方案且含有阿帕替尼的數據行，均屬于 2016 年 10 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日期間內采用了新的單純新輔助化療方案的患者。本方案的詳細新輔助化療臨床策略為：基本靜脈化療方案是 FOLFOX4 方案（奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 600 mg/m2持續靜脈滴注 22 h，第 1～2 天）或者 FOLFIRI（伊立替康 180 mg/m2+亞葉酸鈣 400 mg/m2靜脈滴注 30～90 min，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持續靜脈滴注 46～48 h，第 1～2 天）或者 CapeOX（奧沙利鉑 130 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；卡培他濱 1 000 mg/m2口服，2 次/d，共 14 d），選擇以上這些方案之一后再序貫使用阿帕替尼 250 mg，2 次/d，連續 10 d。連續使用 2～5 周期，每個周期之間間隔 3～4 周。
1.4.2 手術方式的解釋
手術方式根據標準化手術規范進行，具體手術方式詳解可參閱既往文獻[7-21]。手術方式包括 HAR、TAR、LAR、ULAR、CAA 和 CAAN。
1.5 隨訪
1.5.1 電話隨訪方式
數據庫信息提取完成后，按照華西 DACCA 提供的電話進行調查隨訪。電話隨訪的方案按照以下方式進行：① 按照數據庫內提供的電話依次用于隨訪；② 所有提供的電話聯系后且至少撥號 2 次仍無法聯系者判定不能進入本研究；③ 只要有 1 個電話達到隨訪目的則認為該患者的調查隨訪完成。
1.5.2 隨訪量表
選擇 LARS 評分量表。2012 年 Emmertsen 等[22]開發了丹麥語版 LARS 評分量表，通過問卷評估 LARS 主要癥狀來評價直腸癌手術后腸功能障礙的嚴重程度。本研究應用“曹玉蘭版漢化 LARS 評分量表”[23]，其評分方式見表 1。0～20 分為無 LARS，21～29 分為輕度 LARS，30～42 分為重度 LARS。
表1
曹玉蘭版漢化 LARS 評分量表
1.6 分析分組
以患者是否進行了單純新輔助化療分為無新輔助化療組和有新輔助化療組兩組。無新輔助化療組術前未接受新輔助治療僅接受了 TME 手術治療，有新輔助化療組術前接受了單純新輔助化療且接受了 TME 手術治療。
1.7 統計學方法
采用 SPSS Statistics 22.0（IBM，USA）進行統計分析。數據正態性檢驗采用直方圖、P-P 圖和 Q-Q 圖來確定。對于計量數據資料，若樣本數據為正態分布，則兩獨立樣本比較采用 t 檢驗，若樣本數據非正態分布則兩獨立樣本比較采用 Mann-Whitney U 檢驗，多個獨立樣本比較采用 Kruskal-Wallis H 檢驗；計數資料采用卡方（χ2）或秩和檢驗；多因素分析采用二元 logistics 回歸分析。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 DACCA 篩選結果及本研究納入患者的情況
2018 年 12 月 3 日版本數據庫中，2016 年 10 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日期間共有 612 條接受切除手術的直腸癌患者的信息。按照篩選條件進行篩選后，共有 214 條可進入研究隨訪的患者信息，按照隨訪方案進行隨訪，電話隨訪失訪者信息為 5 條，故最終納入可分析的患者信息共 209 條。本研究小組于 2018 年 12 月 3 日至 12 月 16 日進行共 14 d 的電話隨訪調查，LARS 調查完成率 100%。全部研究患者術后恢復時間的中位數為 20（15～26 ）個月，其中有新輔助化療組為 19（13～25 ）個月，無新輔助化療組為 20（13～27 ）個月。2 組患者的基線情況見表 2，除病理分期（P=0.022）及術后恢復時間（P<0.001）外，2 組患者的年齡、BMI、性別、手術方式、分化程度、吻合口位置和內科合并癥比較差異均無統計學意義（P>0.050）。
表2
有新輔助化療組和無新輔助化療組患者的基線資料比較
2.2 Ⅱ～Ⅳ期、有無內科合并癥及術后恢復時間不同患者的 1 年期 LARS 評分比較結果
結果見表 3。從表 3 可見，有或無新輔助化療組患者術后 1 年期 LARS 評分在相同病理分期、有無合并癥或相同術后恢復時間者間比較差異無統計學意義（P>0.050）。在有或無新輔助化療組內，不同病理分期的 1 年期 LARS 評分比較差異均無統計學意義（χ2=0.304、P=0.859；χ2=0.109、P=0.947）, 有或無內科合并癥患者的 1 年期 LARS 評分比較差異無統計學意義（Z=–1.921、P=0.055；Z=–0.323、P=0.747）；而在有新輔助化療組內，術后恢復時間不同者的 1 年期 LARS 評分比較差異有統計學意義（Z=–2.781、P=0.005），此在無輔助化療組內比較差異無統計學意義（Z=–0.672、P=0.502）。
表3
Ⅱ～Ⅳ期、有無內科合并癥及術后恢復時間不同患者在有或無新輔助化療組的 1 年期 LARS 評分比較（分）
2.3 影響直腸癌患者術后 1 年期 LARS 評分的單因素和多因素分析結果
單因素分析結果見表 4。從表 4 可見，直腸癌患者術后 1 年期 LARS 評分與直腸癌患者的性別、年齡、BMI、病理分期、有無內科總體合并癥、具體的合并糖尿病和心臟病、術后恢復時間及有無或新輔助化療均無關（P>0.050），但與內科合并癥中的是否伴有心臟病（Z=–2.339，P＝0.019）、吻合口位置距肛緣距離（Z=–2.824，P=0.005）有關。進一步進行多因素分析結果顯示，吻合口位置越高是直腸癌患者術后 1 年期 LARS 發生的保護性因素（OR=0.706，P=0.003），見表 5。
表4
影響直腸癌患者術后 1 年期 LARS 評分的單因素分析結果
表5
影響直腸癌患者術后 1 年期 LARS 評分的多因素分析結果
3 討論
3.1 單純新輔助化療對 LARS 的影響
新輔助放化療是目前 NCCN 指南推薦的直腸癌術前的主要治療方式。但是由于放療技術實施困難、價格昂貴等情況且放療可能導致盆腔照射區域的臟器受損，尤其是對肛門功能的影響[3, 24]，伴發 LARS 的風險較大。因此，若在新輔助放化療治療方案中去除放療是不是對患者的肛門功能影響就不大了呢？于是有部分研究者嘗試應用單純新輔助化療替代放化療的策略。雖然目前的研究表明還不能由單純新輔助化療直接替代新輔助放化療，但是已有研究[25-28]證實合理的新輔助化療方案的設計可以達到令人較為滿意的臨床效果，同時患者承擔的治療風險也在可控范圍內。本研究團隊結合已有的華西 DACCA，延展隨訪肛門功能的信息，也對此方面進行了探討。
從本研究結果看，TME 術前行或不行輔助化療患者的 1 年期 LARS 評分比較差異并無統計學意義（P=0.712），結果提示，術前僅行化療并不影響肛門功能。進一步對行或不行新輔助化療患者的臨床病理資料進行了分析，結果發現，二者在病理分期（P=0.022）及術后恢復時間（P<0.001）方面比較差異有統計學意義。因此，進一步從病理分期及術后恢復時間因素進行了分析，結果發現，對于相同病理分期及相同術后恢復時間患者，術前僅行化療與未行化療比較均沒有表現出對肛門功能的影響。但在有新輔助化療組內，術后恢復時間不同者的 1 年期 LARS 評分比較差異有統計學意義（Z=–2.781、P=0.005），而在無新輔助化療組內比較差異則無統計學意義（P>0.050）。因此可以推測，新輔助放化療治療后帶來的對肛門功能的影響可能主要來自放療、手術或者術后恢復時間，因為放療造成了直腸及周圍組織的纖維化，局部神經病變、盆腔自主神經的損傷以及肛管括約肌的形態學改變[3, 24]；另外，手術造成直腸容量的降低以及直腸肛管的順應性下降也是 LARS 發生的原因，在出現大便次數增加的患者中此改變尤其明顯[3, 29-32]。盡管單純新輔助化療避免了因為放療對直腸造成的損害，但手術過程中造成的損害是不可避免的，因此患者術后依然出現了 LARS。
Koushi 等[33]探究了新輔助放化療及新輔助化療對于周圍神經病理改變的影響，結果發現，新輔助放化療后，腫瘤周圍纖維化程度嚴重，外周神經元發生神經變性，而僅使用新輔助化療則幾乎沒有纖維化和神經變性。Nishizawa 等[34]的研究同樣表明新輔助放化療在直腸腫瘤周圍引起明顯的神經變性，而單純新輔助化療 FOLFOX 則產生類似于空白對照組的輕度神經變性。另一項小型回顧性研究[4]通過 Wexner 排便失禁評分評估了奧沙利鉑對大便失禁的影響，結果表明，術前化療中無論使用奧沙利鉑與否患者的大便失禁率均無顯著變化。在 Quezada-Diaz 等[32]的研究中發現，未接受放療（包括接受新輔助化療和未接受任何新輔助治療）的患者的腸功能明顯優于接受了放療（包括接受新輔助放化療和接受全程新輔助治療）的患者，而接受了新輔助化療（包括接受單純新輔助化療和接受全程新輔助治療）的患者與未接受新輔助化療（包括接受新輔助放療和未接受任何新輔助治療）的患者相比的肛門功能無明顯差異。本研究與上述這些研究的結果是一致的。而從有新輔助化療組內術后恢復時間對 LARS 的影響可知，隨著術后恢復時間延長，LARS 的情況也會出現好轉，受損的直腸肛門功能需要長期緩慢地恢復。Kakodkar 等[35]也報道直腸癌術后 6～12 個月直腸肛門功能逐漸好轉。
3.2 影響直腸癌患者術后 LARS 發生的因素分析
由于直腸癌術后 LARS 的發生可能是綜合因素所致，本研究對其各種可能對 LARS 帶來綜合影響的因素進行了分析，從單因素分析結果看，患心臟病與否（P=0.019）及吻合口位置距肛緣距離（P=0.005）對于術后 1 年期 LARS 評分有影響，但多因素分析結果僅發現吻合口位置距肛緣距離是直腸癌術后 LARS 發生的獨立危險因素。
針對心臟病對于 LARS 產生的影響現還沒有合理的解釋方法。由于心臟疾病的患者通常可與患者的性別、年齡、心臟病家族史、女性停經后、吸煙史、高膽固醇血癥、不能控制的高血壓、日常獲得、肥胖、不能控制的糖尿病等多種因素有關[36]，因此，以后可從多因素并結合華西 DACCA 大數據分析的角度進一步分析其可能的多種潛在因素，與心臟疾病史和直腸癌術后 LARS 相結合進行判斷，這可以是未來該研究進一步深化的內容，如果從中梳理幫助肛門功能好轉的因素，也可能是對于未來改善患者 LARS 狀態重要的干預措施之一。
本研究單因素和多因素分析結果均發現吻合口位置距肛緣距離對直腸癌術后肛門功能有影響，是其危險影響因素。Ekkarat 等[37]的研究也發現，接受低位前切除術的患者 LARS 發生率明顯高于前切除組，通過肛門直腸測壓表明這可能與肛門直腸解剖結構的改變有關。
總之，根據華西 DACCA 提供的大數據研究結果提示，從總體病例看，僅行新輔助化療方案對直腸癌患者術后肛門功能狀態無影響，病理學分期和內科合并癥也不影響術后肛門功能狀態，但吻合口位置距肛緣距離要影響術后肛門功能狀態。本研究的優點是樣本容量更大，超過 200 例的樣本量讓結果更有說服力；同時本研究是一項時間較長的隨訪研究，隨訪時間中位數超過 1 年，這降低了術后短期內的腸道功能紊亂對 LARS 評分的影響。因此，更加能確定無論患者接受新輔助化療與否對患者術后肛門功能影響不大，提示增加新輔助化療似乎對直腸癌患者術后肛門功能無不良影響。因此，可以初步判斷，本中心應用的單純新輔助化療方案，不會帶來肛門功能影響的負面效果。本研究下一步有賴于進一步擴大樣本量以評估中長期的 LARS 影響。
