引用本文： 陳靜雅, 馮軻. 氨甲環酸在創傷出血患者中的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(3): 374-377. doi: 10.7507/1007-9424.20160098 復制
嚴重創傷是現代社會威脅人類健康的主要問題之一。據統計，創傷居美國死亡原因的第3位，占全世界死亡原因的10%，每年有超過100萬人死于因交通事故所致的創傷[1]。盡管已經加強包括輸血等創傷院前救治措施，仍有40%的創傷患者死于出血[2]，由此導致的多器官功能衰竭的發生率及病死率居高不下[3]。對于創傷出血恰當的處理措施主要包括迅速減少失血、恢復組織灌注及穩定血流動力學，而早期復蘇的主要措施包括外科干預控制出血、恢復正常血容量及藥物止血[4]。然而傳統的止血藥物在創傷出血治療方面收效甚微，即使重組活化7因子的上市也未能改善創傷大出血患者的預后[5]。直到在2010年完成的多中心隨機對照試驗研究（CRASH-2）[6]中首次證實了持續輸注氨甲環酸可以降低創傷大出血患者的死亡率，明確了氨甲環酸對創傷出血患者預后的意義；另一項回顧性研究[7]也顯示，單次使用氨甲環酸也可以降低創傷出血患者的死亡率。不過，此后對于氨甲環酸在創傷出血患者中的使用劑量、時機、并發癥等問題尚存在爭論。現擬對氨甲環酸這一傳統止血藥物在創傷出血患者中的應用情況作一簡要綜述。
1 創傷性凝血病
1.1 創傷性凝血病的定義
創傷后迅速、大量的血容量丟失，破壞了正常的凝血與抗凝的平衡，早期即可出現凝血功能紊亂。2003年英國的Brohi等[8]發現24.4%的創傷出血患者在到達醫院時就已存在凝血功能障礙，這種創傷性凝血功能紊亂狀態目前多命名為創傷性凝血病。有研究[9]表明，25%的創傷患者的嚴重、大量持續出血與創傷性凝血病有關，創傷后合并創傷性凝血病的患者第1個24 h死亡率增加5倍，并具有更多的輸血需求、更長的住院時間和更多的并發癥。
1.2 創傷性凝血病的機制
目前認為，急性創傷性凝血功能障礙與抗凝和纖維蛋白溶解活性增強有關[10]。低血容量導致的低灌注啟動內皮細胞的抗凝機制，此后纖維蛋白溶解系統的活化進一步打破凝血的平衡狀態，這些過程雖然是對損傷的生理代償反應，但是在損傷持續刺激內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑及纖溶酶過度激活的作用下，凝血障礙可能繼續進展至病理性纖維蛋白溶解亢進狀態[11]。
新的證據[12]表明，創傷后出現的血小板功能不全、內皮細胞活化、內源性抗凝機制、纖維蛋白原修飾及纖維蛋白溶解亢進是創傷性凝血病的病因和發生機制。病理性纖維蛋白溶解亢進與嚴重創傷和休克有關，并導致患者具有更多的并發癥、更高的死亡率和更加不良的預后。有研究[13]顯示，通過血栓彈力圖診斷的纖維蛋白溶解亢進患者（30 min溶解＞7.5%）的死亡率為76%，而無纖維蛋白溶解亢進患者的死亡率僅為9%。
創傷患者發生的失控性出血也與低體溫、酸中毒和血液稀釋相關。據文獻[14]報道，到達急診科的創傷患者60%合并低體溫，可能機制包括機體熱量的丟失、低溫血液制品輸注、液體復蘇等。低體溫、酸中毒使凝血酶活性功能改變，促使凝血功能障礙發生[10]。創傷后大量輸注晶體液復蘇導致的血液稀釋導致凝血因子的稀釋，再加上凝血因子和血小板的消耗，最終導致稀釋性凝血功能障礙的發生[15]。
2 氨甲環酸在創傷出血患者中的應用
2.1 氨甲環酸的藥理特點及應用
氨甲環酸是一種合成的抗纖維蛋白溶解藥物，其結構與賴氨酸類似，能競爭性阻抑纖維蛋白溶解酶原與纖維蛋白上賴氨酸結合位點的吸附[16]，保護纖維蛋白不被纖維蛋白溶解酶所降解和溶解，促進止血[17]。氨甲環酸可分布于全身各個組織，血漿半衰期為120 min [18]。
20世紀60年代以來，氨甲環酸在臨床多個領域中的使用均取得良好的效果。早期研究[19-20]報道氨甲環酸可用于控制血友病患者的月經過多和拔牙時的出血。20世紀90年代后，其適應證擴大至控制體外循環和外科手術時的纖維蛋白溶解亢進狀態，以減少血液丟失和輸血[21]。最終，氨甲環酸得以應用于與外科手術類似的創傷出血患者中[11]。
2.2 氨甲環酸在創傷出血患者中的應用時機
2010年，Lancet雜志發表了關于氨甲環酸的一項全球性多中心研究（CRASH-2）結果[6]，這個由40個國家274家醫院的558位合作者參與、納入20 211例成人創傷患者的國際性研究表明，對于創傷后8 h內有大出血或大出血風險的患者，氨甲環酸能夠顯著降低全因病死率 〔1 463 （14.5%） 比1 613 （16.0%），RR=0.91，95% CI：0.85～0.97，P=0.003 5〕和出血所致的死亡率 〔489 （4.9%） 比574 （5.7%），RR=0.85，95% CI：0.76～0.96，P=0.007 7〕。2011年，Lancet雜志繼續發表了CRASH-2研究組專家對該研究數據的進一步研究結果[22]，氨甲環酸對出血所致死亡的影響隨損傷到治療的時間而變化，創傷后早期（傷后3 h內）應用氨甲環酸可以降低創傷出血所致的死亡率，其中傷后1 h內使用效果最明顯（P＜0.000 1），而＞3 h使用則無效甚至會增加出血所致的死亡風險。對此，研究者們推測，這些患者可能死于大出血之外的創傷并發癥如彌散性血管內凝血等，故此時使用抗纖維蛋白溶解藥物收效甚微，甚至可能弊大于利。氨甲環酸在創傷患者中的早期應用效果得到肯定。
2.3 氨甲環酸在創傷出血患者中的應用劑量
多項針對氨甲環酸在外科患者中的應用研究顯示，氨甲環酸的劑量范圍變化較大，負荷劑量為2.5～100 mg/kg，維持劑量為0.25～4 mg / （kg ? h），對這些研究進行分析可以看到，不同劑量的氨甲環酸對于患者失血量和輸血量并沒有顯示出差別[23]。
對心臟外科患者的研究[24]表明，10 mg/kg的負荷劑量和1 mg / （kg ? h）的維持劑量已經足夠抑制纖維蛋白溶解，更大劑量并不能帶來更多的止血益處，而沒有證據表明低于文獻[24]的研究劑量能減少外科或創傷患者的輸血需求[21]。同時，考慮到對急診創傷患者的體質量評估較為困難，CRASH-2研究[6]中給予所有患者一個固定的氨甲環酸劑量，這也獲得相關指南的認可及推薦。
2013年，歐洲多發創傷出凝血管理指南[25]再次進行更新，針對前述研究[23-24]成果，指南推薦創傷后3 h內給予氨甲環酸（分級1B），負荷劑量1 g、10 min內輸注，接下來8 h給予1 g持續靜脈滴注（分級1A），并推薦在運送醫院的途中給予首劑氨甲環酸（分級2C），從而肯定了氨甲環酸在創傷出血患者中的應用地位，并明確了氨甲環酸的應用時機和劑量，具有較好的臨床指導意義。
2.4 氨甲環酸在創傷出血患者中應用的并發癥
氨甲環酸作為抗纖維蛋白溶解藥物，在理論上有增加血栓形成的可能，特別是在長時間或大劑量使用時[26]。Endo等[27]報道了特發性血小板減少性紫癜患者在連續24 h以上使用氨甲環酸后，出現了深靜脈血栓。Upadhyay等[28]報道了1例27歲膀胱損傷出血的患者，因給藥錯誤接受了共計10 g的氨甲環酸治療后，導致了髂血管血栓形成。也有氨甲環酸導致年輕患者發生腦卒中的個案報道[29]，分析其原因考慮與患者的異型基因與抗纖維蛋白溶解藥物產生協同作用所致的缺血性腦卒中有關。
然而，在CRASH-2研究[6]中，創傷后早期、短程使用氨甲環酸在顯著降低死亡率的同時，沒有嚴重或致命性不良事件的報道，與對照組相比，氨甲環酸并沒有增加患者發生血管阻塞事件（心肌梗塞、卒中和肺栓塞）的風險，其中心肌梗塞的發生率甚至低于對照組。
近年來，有多篇研究[30-32]報道了心臟外科患者中氨甲環酸的使用與癲癇發生率增加的關系，這些回顧性研究表明，氨甲環酸的使用是心臟手術后癲癇發生率增高的重要原因，對此進行的多元回歸分析[30]也顯示，大劑量（＞100 mg/kg）氨甲環酸是癲癇發生率增高的重要危險因素之一。
以上這些事件通常是劑量相關性的，并且與延長的藥物暴露以及長期口服藥物有關。因此，應選擇合適劑量并盡量縮短氨甲環酸的使用時間，以減少不良事件的發生。
3 小結
急診創傷患者面臨一系列創傷相關的死亡威脅，其中大出血是首位死亡原因[15]。近年來研究[9]發現，創傷患者早期即出現凝血功能異常和纖維蛋白溶解功能亢進，而早期纖維蛋白溶解系統的激活是加重創傷后出血和增加創傷病死率的主要原因。相關薈萃分析[33]也證明，早期給予抗纖維蛋白溶解藥物可能改善創傷患者的預后。氨甲環酸安全、易于管理，已被證實可以降低創傷出血患者的死亡率和減少輸血量。合理使用氨甲環酸并不增加血栓栓塞事件的發生率，總體認為該藥物安全、有效；另一方面，氨甲環酸價格低廉，效價比高，便于臨床應用。但仍需要進一步研究優化氨甲環酸的使用時機和劑量，以避免可能并存的潛在不良事件。
嚴重創傷是現代社會威脅人類健康的主要問題之一。據統計，創傷居美國死亡原因的第3位，占全世界死亡原因的10%，每年有超過100萬人死于因交通事故所致的創傷[1]。盡管已經加強包括輸血等創傷院前救治措施，仍有40%的創傷患者死于出血[2]，由此導致的多器官功能衰竭的發生率及病死率居高不下[3]。對于創傷出血恰當的處理措施主要包括迅速減少失血、恢復組織灌注及穩定血流動力學，而早期復蘇的主要措施包括外科干預控制出血、恢復正常血容量及藥物止血[4]。然而傳統的止血藥物在創傷出血治療方面收效甚微，即使重組活化7因子的上市也未能改善創傷大出血患者的預后[5]。直到在2010年完成的多中心隨機對照試驗研究（CRASH-2）[6]中首次證實了持續輸注氨甲環酸可以降低創傷大出血患者的死亡率，明確了氨甲環酸對創傷出血患者預后的意義；另一項回顧性研究[7]也顯示，單次使用氨甲環酸也可以降低創傷出血患者的死亡率。不過，此后對于氨甲環酸在創傷出血患者中的使用劑量、時機、并發癥等問題尚存在爭論。現擬對氨甲環酸這一傳統止血藥物在創傷出血患者中的應用情況作一簡要綜述。
1 創傷性凝血病
1.1 創傷性凝血病的定義
創傷后迅速、大量的血容量丟失，破壞了正常的凝血與抗凝的平衡，早期即可出現凝血功能紊亂。2003年英國的Brohi等[8]發現24.4%的創傷出血患者在到達醫院時就已存在凝血功能障礙，這種創傷性凝血功能紊亂狀態目前多命名為創傷性凝血病。有研究[9]表明，25%的創傷患者的嚴重、大量持續出血與創傷性凝血病有關，創傷后合并創傷性凝血病的患者第1個24 h死亡率增加5倍，并具有更多的輸血需求、更長的住院時間和更多的并發癥。
1.2 創傷性凝血病的機制
目前認為，急性創傷性凝血功能障礙與抗凝和纖維蛋白溶解活性增強有關[10]。低血容量導致的低灌注啟動內皮細胞的抗凝機制，此后纖維蛋白溶解系統的活化進一步打破凝血的平衡狀態，這些過程雖然是對損傷的生理代償反應，但是在損傷持續刺激內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑及纖溶酶過度激活的作用下，凝血障礙可能繼續進展至病理性纖維蛋白溶解亢進狀態[11]。
新的證據[12]表明，創傷后出現的血小板功能不全、內皮細胞活化、內源性抗凝機制、纖維蛋白原修飾及纖維蛋白溶解亢進是創傷性凝血病的病因和發生機制。病理性纖維蛋白溶解亢進與嚴重創傷和休克有關，并導致患者具有更多的并發癥、更高的死亡率和更加不良的預后。有研究[13]顯示，通過血栓彈力圖診斷的纖維蛋白溶解亢進患者（30 min溶解＞7.5%）的死亡率為76%，而無纖維蛋白溶解亢進患者的死亡率僅為9%。
創傷患者發生的失控性出血也與低體溫、酸中毒和血液稀釋相關。據文獻[14]報道，到達急診科的創傷患者60%合并低體溫，可能機制包括機體熱量的丟失、低溫血液制品輸注、液體復蘇等。低體溫、酸中毒使凝血酶活性功能改變，促使凝血功能障礙發生[10]。創傷后大量輸注晶體液復蘇導致的血液稀釋導致凝血因子的稀釋，再加上凝血因子和血小板的消耗，最終導致稀釋性凝血功能障礙的發生[15]。
2 氨甲環酸在創傷出血患者中的應用
2.1 氨甲環酸的藥理特點及應用
氨甲環酸是一種合成的抗纖維蛋白溶解藥物，其結構與賴氨酸類似，能競爭性阻抑纖維蛋白溶解酶原與纖維蛋白上賴氨酸結合位點的吸附[16]，保護纖維蛋白不被纖維蛋白溶解酶所降解和溶解，促進止血[17]。氨甲環酸可分布于全身各個組織，血漿半衰期為120 min [18]。
20世紀60年代以來，氨甲環酸在臨床多個領域中的使用均取得良好的效果。早期研究[19-20]報道氨甲環酸可用于控制血友病患者的月經過多和拔牙時的出血。20世紀90年代后，其適應證擴大至控制體外循環和外科手術時的纖維蛋白溶解亢進狀態，以減少血液丟失和輸血[21]。最終，氨甲環酸得以應用于與外科手術類似的創傷出血患者中[11]。
2.2 氨甲環酸在創傷出血患者中的應用時機
2010年，Lancet雜志發表了關于氨甲環酸的一項全球性多中心研究（CRASH-2）結果[6]，這個由40個國家274家醫院的558位合作者參與、納入20 211例成人創傷患者的國際性研究表明，對于創傷后8 h內有大出血或大出血風險的患者，氨甲環酸能夠顯著降低全因病死率 〔1 463 （14.5%） 比1 613 （16.0%），RR=0.91，95% CI：0.85～0.97，P=0.003 5〕和出血所致的死亡率 〔489 （4.9%） 比574 （5.7%），RR=0.85，95% CI：0.76～0.96，P=0.007 7〕。2011年，Lancet雜志繼續發表了CRASH-2研究組專家對該研究數據的進一步研究結果[22]，氨甲環酸對出血所致死亡的影響隨損傷到治療的時間而變化，創傷后早期（傷后3 h內）應用氨甲環酸可以降低創傷出血所致的死亡率，其中傷后1 h內使用效果最明顯（P＜0.000 1），而＞3 h使用則無效甚至會增加出血所致的死亡風險。對此，研究者們推測，這些患者可能死于大出血之外的創傷并發癥如彌散性血管內凝血等，故此時使用抗纖維蛋白溶解藥物收效甚微，甚至可能弊大于利。氨甲環酸在創傷患者中的早期應用效果得到肯定。
2.3 氨甲環酸在創傷出血患者中的應用劑量
多項針對氨甲環酸在外科患者中的應用研究顯示，氨甲環酸的劑量范圍變化較大，負荷劑量為2.5～100 mg/kg，維持劑量為0.25～4 mg / （kg ? h），對這些研究進行分析可以看到，不同劑量的氨甲環酸對于患者失血量和輸血量并沒有顯示出差別[23]。
對心臟外科患者的研究[24]表明，10 mg/kg的負荷劑量和1 mg / （kg ? h）的維持劑量已經足夠抑制纖維蛋白溶解，更大劑量并不能帶來更多的止血益處，而沒有證據表明低于文獻[24]的研究劑量能減少外科或創傷患者的輸血需求[21]。同時，考慮到對急診創傷患者的體質量評估較為困難，CRASH-2研究[6]中給予所有患者一個固定的氨甲環酸劑量，這也獲得相關指南的認可及推薦。
2013年，歐洲多發創傷出凝血管理指南[25]再次進行更新，針對前述研究[23-24]成果，指南推薦創傷后3 h內給予氨甲環酸（分級1B），負荷劑量1 g、10 min內輸注，接下來8 h給予1 g持續靜脈滴注（分級1A），并推薦在運送醫院的途中給予首劑氨甲環酸（分級2C），從而肯定了氨甲環酸在創傷出血患者中的應用地位，并明確了氨甲環酸的應用時機和劑量，具有較好的臨床指導意義。
2.4 氨甲環酸在創傷出血患者中應用的并發癥
氨甲環酸作為抗纖維蛋白溶解藥物，在理論上有增加血栓形成的可能，特別是在長時間或大劑量使用時[26]。Endo等[27]報道了特發性血小板減少性紫癜患者在連續24 h以上使用氨甲環酸后，出現了深靜脈血栓。Upadhyay等[28]報道了1例27歲膀胱損傷出血的患者，因給藥錯誤接受了共計10 g的氨甲環酸治療后，導致了髂血管血栓形成。也有氨甲環酸導致年輕患者發生腦卒中的個案報道[29]，分析其原因考慮與患者的異型基因與抗纖維蛋白溶解藥物產生協同作用所致的缺血性腦卒中有關。
然而，在CRASH-2研究[6]中，創傷后早期、短程使用氨甲環酸在顯著降低死亡率的同時，沒有嚴重或致命性不良事件的報道，與對照組相比，氨甲環酸并沒有增加患者發生血管阻塞事件（心肌梗塞、卒中和肺栓塞）的風險，其中心肌梗塞的發生率甚至低于對照組。
近年來，有多篇研究[30-32]報道了心臟外科患者中氨甲環酸的使用與癲癇發生率增加的關系，這些回顧性研究表明，氨甲環酸的使用是心臟手術后癲癇發生率增高的重要原因，對此進行的多元回歸分析[30]也顯示，大劑量（＞100 mg/kg）氨甲環酸是癲癇發生率增高的重要危險因素之一。
以上這些事件通常是劑量相關性的，并且與延長的藥物暴露以及長期口服藥物有關。因此，應選擇合適劑量并盡量縮短氨甲環酸的使用時間，以減少不良事件的發生。
3 小結
急診創傷患者面臨一系列創傷相關的死亡威脅，其中大出血是首位死亡原因[15]。近年來研究[9]發現，創傷患者早期即出現凝血功能異常和纖維蛋白溶解功能亢進，而早期纖維蛋白溶解系統的激活是加重創傷后出血和增加創傷病死率的主要原因。相關薈萃分析[33]也證明，早期給予抗纖維蛋白溶解藥物可能改善創傷患者的預后。氨甲環酸安全、易于管理，已被證實可以降低創傷出血患者的死亡率和減少輸血量。合理使用氨甲環酸并不增加血栓栓塞事件的發生率，總體認為該藥物安全、有效；另一方面，氨甲環酸價格低廉，效價比高，便于臨床應用。但仍需要進一步研究優化氨甲環酸的使用時機和劑量，以避免可能并存的潛在不良事件。