肺癌是第二大常見癌癥，也是全球癌癥相關死亡的主要原因[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌患者的85%，其中1/3已被診斷為局部晚期NSCLC[2]。其中，以手術為主的多模式治療是ⅢA-N2局部晚期NSCLC的主要治療方法之一[3-4]。對于完全可切除術的ⅢA-N2期NSCLC患者，化療已被廣泛認為是有效的治療方式[5-6]。然而，術后放療（postoperative radiotherapy，PORT）能否作為完全切除的ⅢA-N2期NSCLC多模式治療方案之一仍然存在較大爭議[3-4, 6-9]。盡管PORT可能延緩手術后的ⅢA-N2期NSCLC患者的局部進展，但對ⅢA-N2期NSCLC總體生存時間仍不確切[3, 7, 9]。CSCO指南關于完全可切除術后ⅢA-N2期NSCLC患者術后是否常規放療也未給出明確指導意見。目前國內有關PORT對完全可切除術后ⅢA-N2期NSCLC預后的臨床價值的相關研究甚少。本研究旨在探索PORT在接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者預后的臨床價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
通過使用SEER*stat Version 8.4.0.1軟件，我們從SEER Research Plus數據庫（17 Registries，November 2012 Submission [2000-2019]）中選擇本研究所需人群。根據《國際腫瘤疾病分類》第3版形態學代碼，包括鱗狀細胞癌（8050，8052，8070～8078，8073，8084，8123），腺癌（8140～8143，8211，8230，8250～8255，8323，8480，8481，8490，8550，8570，8572，8574），其他（8003，8004，8012，8013，8014，8022，8030～8032，8046，8200，8240，8249，8560），篩選出診斷為原發性ⅢA-N2 NSCLC的患者。鑒于SEER數據庫是根據舊版的分期指南定義NSCLC患者分期，所以本研究根據第8版美國癌癥聯合委員會癌癥分期系統對所納入患者進行準確分期。納入標準：（1）確診診斷ⅢA-N2期NSCLC患者；（2）已接受肺葉切除術和化療的診斷ⅢA-N2期NSCLC患者。排除標準：（1）年齡＜18周歲、生存期＜1個月；（2）未行手術治療患者或行其他手術方式（楔形切除術等）患者；（3）未行化療；（4）術前行放療、術前及術后均行放療、放棄治療、放療信息不全患者；（5）行同位素治療、粒子植入性放療、混合性放療、放療方式不詳等患者；（6）信息不全患者。患者篩選流程見圖1。根據患者是否行PORT，將患者分為PORT組和非PORT組。
圖1
篩選流程圖
1.2 一般資料
提取患者信息包括：性別、年齡（≥18周歲）、診斷年份（2000—2019年）、原發部位、腫瘤位置（左、右側）、組織學類型、腫瘤大小、T分期、手術方式、放療順序及放療方式、化療、縱隔陽性淋巴結、存活時間（≥1個月）、生命狀況和死亡原因。比較兩組患者的總生存（overall survival，OS）和疾病特異生存（disease-specific survival，DSS）。
1.3 統計學分析
分類變量以頻數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。采用Cox比例風險回歸分析潛在的預后因素，包括性別、年齡、診斷年份（2000—2009年、2010—2019年）、原發部位（上葉、中葉、下葉）、腫瘤位置（左側、右側）、組織學類型、T分期、是否應用術后放療、有無放療和縱隔淋巴結陽性數目。采用傾向性評分匹配法（R軟件，傾向近鄰匹配比1∶1，卡鉗值設為0.01）用于校正非PORT組和PORT組之間的基線特征，進一步采用Kaplan-Meier生存曲線比較PORT組和非PORT組患者OS和DSS差異。采用R軟件（Version 3.5.1，package“survival”，“MatchIt”）將結果可視化。雙側檢驗P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過西安交通大學第二附屬醫院倫理審查委員會審批，倫理批件號：2023315。
2 結果
2.1 一般資料
共有59015例患者被診斷為ⅢA-N2期NSCLC。本研究最終納入2468例ⅢA-N2期NSCLC患者，其中PORT組1336例和非PORT組1132例。對比2000—2009年與2010—2019年患者，發現接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者行PORT所占比例無明顯變化（P=0.114）；但年齡≥65歲的老年患者接受PORT的比例有明顯下降（P=0.001）；見表1。
表1
傾向性評分匹配前后患者一般臨床資料比較［例（%）］
2.2 術后放療對ⅢA-N2期NSCLC患者預后的影響
單因素Cox回歸分析顯示，性別、年齡、確診時間、病理類型、T分期、淋巴結陽性數量可能是影響ⅢA-N2期NSCLC患者OS的因素；性別、年齡、確診時間、T分期、淋巴結陽性數量可能是影響DSS的因素（P<0.05）。多因素分析顯示，性別、年齡、確診時間、T分期、淋巴結陽性數量是ⅢA-N2期NSCLC患者OS和DSS的獨立影響因素（P<0.05）。PORT與患者的OS［單因素分析：HR=0.951，95%CI（0.859，1.052），P=0.330；多因素分析：HR=0.951，95%CI（0.859，1.054），P=0.338］和DSS［單因素分析：HR=0.935，95%CI（0.836，1.047），P=0.246；多因素分析：HR=0.914，95%CI（0.816，1.025），P=0.123］均無顯著相關性（P＞0.05）；見表2～3。
表2
總生存的單因素和多因素分析
表3
疾病特異生存的單因素和多因素分析
采用傾向性評分匹配方法校正非PORT組與PORT組的基線特征后，兩組間基線特征差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。采用傾向性評分匹配方法前后，非PORT組與PORT組的OS和DSS差異無統計學意義（P＞0.05）；見圖2。
圖2
傾向性匹配評分前后K-M生存曲線
a～b：傾向性評分匹配前非PORT組與PORT組OS和DSS的比較；c～d：傾向性評分匹配后非PORT組與PORT組OS和DSS的比較。OS：總生存；DSS：疾病特異生存；PSM：傾向性評分匹配
3 討論
回顧性研究[10-13]報道PORT能有效延長完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者OS，其中兩項基于回顧性研究的Meta分析[12-13]也證實同樣的結果。有意思的是，同樣有兩項Meta分析[14-15]顯示，對于完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者，PORT組與非PORT組相比，無病生存期顯著延長，但OS差異無統計學意義。2021年以前，雖然缺乏高質量的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）證實PORT能延長完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者的生存期，但PORT一直被用作ⅢA-N2期NSCLC患者多模式治療方式之一。然而，最近兩項RCT結果對PORT能否改善ⅢA-N2期NSCLC患者預后提出異議。其中一項RCT Lung ART試驗[3]發現，雖然PORT組的3年無病生存率高于預期，但PORT組未明顯延長無病生存期。另一項RCT PORT-C試驗[7]也得出類似結論，相較于未PORT組，PORT并未明顯改善完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者的無病生存期和OS。本研究通過Cox比例風險回歸分析法和傾向性評分匹配法證實，PORT未明顯改善已接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者的預后。
PORT能有效延緩手術后ⅢA-N2期NSCLC患者的局部進展，但對OS影響仍不確切[3, 7, 9]。造成這種矛盾的可能原因如下。首先，PORT對局部進展ⅢA-N2期NSCLC患者局部進展的益處可能被放療本身導致的不良反應掩蓋，如放療導致的心肺相關死亡事件的增加[9, 16-17]。本研究發現，與2000—2009年相比，2001—2019年老年患者接受PORT的比例有明顯下降，一定程度也側面反映了PORT可能會增加放療相關的心肺相關死亡事件。但最近幾項研究[17-19]發現，PORT不增加放療相關的心臟相關死亡風險。其中一項基于SEER數據庫的研究[17]報告，在ⅢA-N2期NSCLC患者中，PORT組和非PORT組的心臟相關死亡率在所有時間段差異均無統計學意義；該研究還發現心臟相關死亡的總體發生率隨著時間的推移而下降，其可能的原因是放療技術的進步，如標志著放療進入精準階段的醫用電子直線加速器的逐步推廣。本研究發現在2010—2019年期間接受PORT的ⅢA-N2期NSCLC患者預后優于在2000—2009年期間接受PORT患者的預后，其可能的原因也是21世紀初期精準放療設備醫用電子直線加速器的逐步推廣，這無疑極大程度地降低了放療相關嚴重不良事件的發生率。但在PORT-C試驗[7]中，盡管沒有放療相關的4級或5級不良事件，但與非PORT組相比，PORT對完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者OS和無病生存期仍然沒有改善。因此，PORT的“益”是否被放療本身相關的“弊”所平衡仍存在爭議。其次，由于完全切除的ⅢA-N2 NSCLC仍是全身性疾病，PORT對局部進展的控制可能對疾病的全身進展本身就沒有意義。
以往基于SEER數據庫的研究往往使用數據庫提供的舊版NSCLC分期，得出的結論可能無法運用于臨床。因此本研究依據第8版美國癌癥聯合委員會癌癥分期系統準確納入ⅢA-N2期NSCLC患者，其結果可更好地運用于臨床實踐。其次，本研究分析了PORT對完全切除的ⅢA-N2 NSCLC患者的OS和DSS的影響，最大程度避免了其他因素對ⅢA-N2期NSCLC患者預后的影響。最后本研究采用Cox比例風險回歸分析和PSM兩種方法評估PORT對完全切除的ⅢA-N2期NSCLC的影響，且兩種分析法得出了一致的結論。
本研究證實PORT未明顯改善ⅢA-N2期NSCLC患者的OS和DSS。同時還發現2000—2019年，接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者PORT所占比例并未隨著時間減少。國內外學者應更加關注PORT在接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者預后中臨床價值的研究。PORT可能對特定的ⅢA-N2期NSCLC患者的生存有益，如切除最高站淋巴結陽性、多個N2站陽性、合并N1淋巴結陽性、淋巴結受累數量較多和高淋巴結轉移占比等ⅢA-N2期NSCLC患者[20-26]，其結果有待進一步研究證實。組合患者多種特征的模型可能是選擇合適的ⅢA-N2期完全切除NSCLC患者進行PORT的更有潛力的候選方法[24, 27]。
本研究仍存在不足之處。首先，本研究為基于SEER數據庫的回顧性研究，其潛在的選擇偏倚無法徹底排除。其次，近些年分子靶向治療和腫瘤免疫治療對ⅢA-N2期完全切除NSCLC患者的預后影響無法在該研究中進行評估。分子靶向治療和腫瘤免疫治療可能更加弱化PORT在ⅢA-N2期NSCLC患者治療中的作用。
綜上所述，PORT未明顯改善接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者的OS和DSS；不推薦接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者常規行PORT。具備何種臨床特征的ⅢA-N2期NSCLC患者可能從PORT中獲益仍有待進一步研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：徐正水、朱敏霞負責設計研究方案，收集數據，繪制圖譜，論文初稿撰寫；姜建濤、劉士源、陳佳參與數據整理與分析；張丹杰、李建忠、孫良璋參與繪圖，研究方案可行性調查分析，文獻調研與整理；李少民負責選題，論文設計，結果分析與解讀和審核論文；所有成員均參與論文審閱與修改。
肺癌是第二大常見癌癥，也是全球癌癥相關死亡的主要原因[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌患者的85%，其中1/3已被診斷為局部晚期NSCLC[2]。其中，以手術為主的多模式治療是ⅢA-N2局部晚期NSCLC的主要治療方法之一[3-4]。對于完全可切除術的ⅢA-N2期NSCLC患者，化療已被廣泛認為是有效的治療方式[5-6]。然而，術后放療（postoperative radiotherapy，PORT）能否作為完全切除的ⅢA-N2期NSCLC多模式治療方案之一仍然存在較大爭議[3-4, 6-9]。盡管PORT可能延緩手術后的ⅢA-N2期NSCLC患者的局部進展，但對ⅢA-N2期NSCLC總體生存時間仍不確切[3, 7, 9]。CSCO指南關于完全可切除術后ⅢA-N2期NSCLC患者術后是否常規放療也未給出明確指導意見。目前國內有關PORT對完全可切除術后ⅢA-N2期NSCLC預后的臨床價值的相關研究甚少。本研究旨在探索PORT在接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者預后的臨床價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
通過使用SEER*stat Version 8.4.0.1軟件，我們從SEER Research Plus數據庫（17 Registries，November 2012 Submission [2000-2019]）中選擇本研究所需人群。根據《國際腫瘤疾病分類》第3版形態學代碼，包括鱗狀細胞癌（8050，8052，8070～8078，8073，8084，8123），腺癌（8140～8143，8211，8230，8250～8255，8323，8480，8481，8490，8550，8570，8572，8574），其他（8003，8004，8012，8013，8014，8022，8030～8032，8046，8200，8240，8249，8560），篩選出診斷為原發性ⅢA-N2 NSCLC的患者。鑒于SEER數據庫是根據舊版的分期指南定義NSCLC患者分期，所以本研究根據第8版美國癌癥聯合委員會癌癥分期系統對所納入患者進行準確分期。納入標準：（1）確診診斷ⅢA-N2期NSCLC患者；（2）已接受肺葉切除術和化療的診斷ⅢA-N2期NSCLC患者。排除標準：（1）年齡＜18周歲、生存期＜1個月；（2）未行手術治療患者或行其他手術方式（楔形切除術等）患者；（3）未行化療；（4）術前行放療、術前及術后均行放療、放棄治療、放療信息不全患者；（5）行同位素治療、粒子植入性放療、混合性放療、放療方式不詳等患者；（6）信息不全患者。患者篩選流程見圖1。根據患者是否行PORT，將患者分為PORT組和非PORT組。
圖1
篩選流程圖
1.2 一般資料
提取患者信息包括：性別、年齡（≥18周歲）、診斷年份（2000—2019年）、原發部位、腫瘤位置（左、右側）、組織學類型、腫瘤大小、T分期、手術方式、放療順序及放療方式、化療、縱隔陽性淋巴結、存活時間（≥1個月）、生命狀況和死亡原因。比較兩組患者的總生存（overall survival，OS）和疾病特異生存（disease-specific survival，DSS）。
1.3 統計學分析
分類變量以頻數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。采用Cox比例風險回歸分析潛在的預后因素，包括性別、年齡、診斷年份（2000—2009年、2010—2019年）、原發部位（上葉、中葉、下葉）、腫瘤位置（左側、右側）、組織學類型、T分期、是否應用術后放療、有無放療和縱隔淋巴結陽性數目。采用傾向性評分匹配法（R軟件，傾向近鄰匹配比1∶1，卡鉗值設為0.01）用于校正非PORT組和PORT組之間的基線特征，進一步采用Kaplan-Meier生存曲線比較PORT組和非PORT組患者OS和DSS差異。采用R軟件（Version 3.5.1，package“survival”，“MatchIt”）將結果可視化。雙側檢驗P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過西安交通大學第二附屬醫院倫理審查委員會審批，倫理批件號：2023315。
2 結果
2.1 一般資料
共有59015例患者被診斷為ⅢA-N2期NSCLC。本研究最終納入2468例ⅢA-N2期NSCLC患者，其中PORT組1336例和非PORT組1132例。對比2000—2009年與2010—2019年患者，發現接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者行PORT所占比例無明顯變化（P=0.114）；但年齡≥65歲的老年患者接受PORT的比例有明顯下降（P=0.001）；見表1。
表1
傾向性評分匹配前后患者一般臨床資料比較［例（%）］
2.2 術后放療對ⅢA-N2期NSCLC患者預后的影響
單因素Cox回歸分析顯示，性別、年齡、確診時間、病理類型、T分期、淋巴結陽性數量可能是影響ⅢA-N2期NSCLC患者OS的因素；性別、年齡、確診時間、T分期、淋巴結陽性數量可能是影響DSS的因素（P<0.05）。多因素分析顯示，性別、年齡、確診時間、T分期、淋巴結陽性數量是ⅢA-N2期NSCLC患者OS和DSS的獨立影響因素（P<0.05）。PORT與患者的OS［單因素分析：HR=0.951，95%CI（0.859，1.052），P=0.330；多因素分析：HR=0.951，95%CI（0.859，1.054），P=0.338］和DSS［單因素分析：HR=0.935，95%CI（0.836，1.047），P=0.246；多因素分析：HR=0.914，95%CI（0.816，1.025），P=0.123］均無顯著相關性（P＞0.05）；見表2～3。
表2
總生存的單因素和多因素分析
表3
疾病特異生存的單因素和多因素分析
采用傾向性評分匹配方法校正非PORT組與PORT組的基線特征后，兩組間基線特征差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。采用傾向性評分匹配方法前后，非PORT組與PORT組的OS和DSS差異無統計學意義（P＞0.05）；見圖2。
圖2
傾向性匹配評分前后K-M生存曲線
a～b：傾向性評分匹配前非PORT組與PORT組OS和DSS的比較；c～d：傾向性評分匹配后非PORT組與PORT組OS和DSS的比較。OS：總生存；DSS：疾病特異生存；PSM：傾向性評分匹配
3 討論
回顧性研究[10-13]報道PORT能有效延長完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者OS，其中兩項基于回顧性研究的Meta分析[12-13]也證實同樣的結果。有意思的是，同樣有兩項Meta分析[14-15]顯示，對于完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者，PORT組與非PORT組相比，無病生存期顯著延長，但OS差異無統計學意義。2021年以前，雖然缺乏高質量的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）證實PORT能延長完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者的生存期，但PORT一直被用作ⅢA-N2期NSCLC患者多模式治療方式之一。然而，最近兩項RCT結果對PORT能否改善ⅢA-N2期NSCLC患者預后提出異議。其中一項RCT Lung ART試驗[3]發現，雖然PORT組的3年無病生存率高于預期，但PORT組未明顯延長無病生存期。另一項RCT PORT-C試驗[7]也得出類似結論，相較于未PORT組，PORT并未明顯改善完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者的無病生存期和OS。本研究通過Cox比例風險回歸分析法和傾向性評分匹配法證實，PORT未明顯改善已接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者的預后。
PORT能有效延緩手術后ⅢA-N2期NSCLC患者的局部進展，但對OS影響仍不確切[3, 7, 9]。造成這種矛盾的可能原因如下。首先，PORT對局部進展ⅢA-N2期NSCLC患者局部進展的益處可能被放療本身導致的不良反應掩蓋，如放療導致的心肺相關死亡事件的增加[9, 16-17]。本研究發現，與2000—2009年相比，2001—2019年老年患者接受PORT的比例有明顯下降，一定程度也側面反映了PORT可能會增加放療相關的心肺相關死亡事件。但最近幾項研究[17-19]發現，PORT不增加放療相關的心臟相關死亡風險。其中一項基于SEER數據庫的研究[17]報告，在ⅢA-N2期NSCLC患者中，PORT組和非PORT組的心臟相關死亡率在所有時間段差異均無統計學意義；該研究還發現心臟相關死亡的總體發生率隨著時間的推移而下降，其可能的原因是放療技術的進步，如標志著放療進入精準階段的醫用電子直線加速器的逐步推廣。本研究發現在2010—2019年期間接受PORT的ⅢA-N2期NSCLC患者預后優于在2000—2009年期間接受PORT患者的預后，其可能的原因也是21世紀初期精準放療設備醫用電子直線加速器的逐步推廣，這無疑極大程度地降低了放療相關嚴重不良事件的發生率。但在PORT-C試驗[7]中，盡管沒有放療相關的4級或5級不良事件，但與非PORT組相比，PORT對完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者OS和無病生存期仍然沒有改善。因此，PORT的“益”是否被放療本身相關的“弊”所平衡仍存在爭議。其次，由于完全切除的ⅢA-N2 NSCLC仍是全身性疾病，PORT對局部進展的控制可能對疾病的全身進展本身就沒有意義。
以往基于SEER數據庫的研究往往使用數據庫提供的舊版NSCLC分期，得出的結論可能無法運用于臨床。因此本研究依據第8版美國癌癥聯合委員會癌癥分期系統準確納入ⅢA-N2期NSCLC患者，其結果可更好地運用于臨床實踐。其次，本研究分析了PORT對完全切除的ⅢA-N2 NSCLC患者的OS和DSS的影響，最大程度避免了其他因素對ⅢA-N2期NSCLC患者預后的影響。最后本研究采用Cox比例風險回歸分析和PSM兩種方法評估PORT對完全切除的ⅢA-N2期NSCLC的影響，且兩種分析法得出了一致的結論。
本研究證實PORT未明顯改善ⅢA-N2期NSCLC患者的OS和DSS。同時還發現2000—2019年，接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者PORT所占比例并未隨著時間減少。國內外學者應更加關注PORT在接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者預后中臨床價值的研究。PORT可能對特定的ⅢA-N2期NSCLC患者的生存有益，如切除最高站淋巴結陽性、多個N2站陽性、合并N1淋巴結陽性、淋巴結受累數量較多和高淋巴結轉移占比等ⅢA-N2期NSCLC患者[20-26]，其結果有待進一步研究證實。組合患者多種特征的模型可能是選擇合適的ⅢA-N2期完全切除NSCLC患者進行PORT的更有潛力的候選方法[24, 27]。
本研究仍存在不足之處。首先，本研究為基于SEER數據庫的回顧性研究，其潛在的選擇偏倚無法徹底排除。其次，近些年分子靶向治療和腫瘤免疫治療對ⅢA-N2期完全切除NSCLC患者的預后影響無法在該研究中進行評估。分子靶向治療和腫瘤免疫治療可能更加弱化PORT在ⅢA-N2期NSCLC患者治療中的作用。
綜上所述，PORT未明顯改善接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者的OS和DSS；不推薦接受手術和化療的ⅢA-N2期NSCLC患者常規行PORT。具備何種臨床特征的ⅢA-N2期NSCLC患者可能從PORT中獲益仍有待進一步研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：徐正水、朱敏霞負責設計研究方案，收集數據，繪制圖譜，論文初稿撰寫；姜建濤、劉士源、陳佳參與數據整理與分析；張丹杰、李建忠、孫良璋參與繪圖，研究方案可行性調查分析，文獻調研與整理；李少民負責選題，論文設計，結果分析與解讀和審核論文；所有成員均參與論文審閱與修改。
