引用本文： 吳大維, 黃慧瑤, 祝琦, 俞悅, 李紫薇, 孟鑫雨, 杜靜婷, 尕曼, 苗雙曼, 邢淑君, 唐玉, 李寧. 2012—2021年中國食管鱗狀細胞癌藥物臨床試驗進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(12): 1601-1606. doi: 10.7507/1007-4848.202203044 復制
食管癌是我國高發且預后較差的惡性腫瘤，臨床需求巨大。國內食管癌新發病例數位居全部惡性腫瘤的第6位，死亡病例數位居第4位[1]，5年生存率為30.3%，低于惡性腫瘤的平均5年生存率（40.5%）[2]。由于在病因學上與高收入國家存在差異[3-4]，中國食管癌病理類型中鱗狀細胞癌（鱗癌）比例超過90%，高收入國家則以腺癌為主[3]。因此國內外指南[5-6]中食管鱗癌與腺癌的藥物治療方案有所不同，提示我國食管癌新藥臨床開發需要因地制宜，重點關注食管鱗癌。一方面，既往研究[7]提示我國腫瘤藥物臨床試驗在近十年來發展迅速并取得一系列成績，但針對食管癌的臨床研究投入有待加強。另一方面，既往對于食管癌藥物臨床研究的分析主要基于特定藥物類型[8-9]，缺乏立足中國和食管鱗癌的系統性總結。因此，我們基于國家藥品監督管理局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺和藥品數據查詢系統，匯總分析2012—2021年中國食管鱗癌藥物臨床試驗進展和趨勢，為企業、研究機構和監管部門提供該領域數據支持。
1 資料與方法
1.1 資料提取
本研究藥物臨床試驗和試驗用藥品信息的數據源為國家藥品監督管理局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺[10]，包括試驗管理信息、科學信息和試驗用藥品信息等。藥品上市信息的數據源為國家藥品監督管理局藥品數據查詢系統[11]。
截至2021年12月31日，在公示平臺中共檢索到15 527項藥物臨床試驗。數據處理過程和各指標定義與既往研究[12-13]類似，先以“癌”、“瘤”、“白血病”、“化療”為關鍵詞初篩，再由2名主治醫師根據研究對象獨立人工復篩，并從初篩排除的臨床試驗中隨機抽取20%，由2名主治醫師核實，如果上述人工復篩過程中2名主治醫師判斷不一致，將由另1名主任醫師進行最終判定，最終得到腫瘤領域藥物臨床試驗3 635項。然后排除腫瘤輔助藥物或預防藥物試驗594項，得到腫瘤治療藥物臨床試驗3 041項。最后，按照下列標準排除非食管鱗癌、開展時間不在2012—2021年的臨床試驗：（1）受試者入選標準不包括食管鱗癌；（2）入選標準為包括食管鱗癌在內的泛癌種（>3種）實體瘤患者；（3）首次倫理注冊時間在2012年1月1日之前。該過程排除臨床試驗2 992項，最終納入食管鱗癌臨床試驗49項；見圖1。
圖1
臨床試驗篩選和數據處理流程
本研究主要評價指標為食管鱗癌藥物臨床試驗數量和比例、試驗用藥品數量和比例、上市藥品數量。
1.2 統計學分析
采用SAS 9.4軟件進行統計學分析，評價指標均為計數資料，采用頻數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗，均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床試驗特征
2012—2021年期間，我國共開展49項食管鱗癌藥物臨床試驗，占全部腫瘤治療藥物臨床試驗的1.6%（49/3 041）。全國49項食管鱗癌藥物臨床試驗中，國內企業共發起39項（79.6%）。共11項（22.4%）試驗在2012—2016年開展，38項（77.6%）試驗在2017—2021年開展。分期方面，Ⅲ期臨床試驗數量達到27項（55.1%），占比最多，其次為Ⅱ期（15項，30.6%）和Ⅰ期試驗（7項，14.3%）。試驗范圍以國內試驗為主（35項，71.4%）。在入選受試者的病理類型方面，34項（69.4%）試驗只納入鱗癌患者，15項（30.6%）試驗同時納入鱗癌和腺癌患者。治療方面，輔助和新輔助試驗有6項（12.2%），一線治療試驗20項（40.8%），二線或后線治療試驗10項（20.4%），另外還有9項（18.4%）試驗研究藥物的局部治療作用。
對國內企業和國外企業發起的臨床試驗特征進行組間比較，國外企業發起的試驗全部為Ⅲ期試驗（10/10，100.0%），比例顯著高于國內企業發起的Ⅲ期試驗（17/39，43.6%，P=0.005）。國外企業試驗全部為國際試驗（10/10，100.0%），比例顯著高于國內企業發起的國際試驗（4/39，10.3%，P<0.001）。國外企業和國內企業在臨床試驗治療線數分布上存在差異（P=0.032），國外企業試驗以一線（6/10，60.0%）、輔助和新輔助治療（3/10，30.0%）為主，國內企業試驗則以一線（14/39，35.9%）、二線或后線（9/39，23.1%）和局部治療（9/39，23.1%）為主；見表1。
表1
國內外企業發起的食管鱗癌藥物臨床試驗特征對比［項（%）］
2.2 試驗用藥品特征
2012—2021年期間，我國共有29種針對食管鱗癌的藥物進入臨床開發階段，其中國內企業開發的藥物有23種，比例達79.3%。絕大部分試驗用藥品為原研藥（28種，96.6%），1種仿制藥來自國內企業。藥物作用機制方面，靶向藥物共有23種，占比79.3%，免疫藥物和細胞毒性藥物分別為15種（51.7%，所有免疫藥同時也是靶向藥）和3種（10.3%）；17種靶向藥物及全部3種細胞毒性藥物由國內企業進行臨床開發。對23種靶向藥物的靶點進行分析，靶向程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）的藥物最多，達7種（7/23，30.4%）；其次為靶向程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的藥物，分別有5種（5/23，21.7%）和4種（4/23，17.4%）；見表2。
表2
23種中國食管鱗癌靶向藥物靶點分布［種（%）］
全部12種PD-1/PD-L1單抗藥物中，11種布局了晚期食管鱗癌一線治療適應證，7種PD-1單抗全部開展針對該適應證的臨床試驗，其中2種藥物已經獲批該適應證，5種處于Ⅲ期試驗階段。共5種PD-1/PD-L1單抗布局食管鱗癌輔助和新輔助治療適應證，全部處于Ⅲ期試驗階段。另有4種PD-1單抗布局食管鱗癌二線或后線治療適應證，其中2種已經獲批；見表3～4。
表3
中國PD-1/PD-L1單抗藥物食管鱗癌臨床開發進度匯總（種）
表4
2012—2021年國家藥品監督管理局批準上市的食管鱗癌藥物
2.3 上市藥品情況
2012—2021年期間，我國共有2種藥物獲批用于治療食管鱗癌，分別為國產藥物卡瑞利珠單抗和進口藥物帕博利珠單抗，靶點均為PD-1，且均獲批晚期一線和二線適應證。但在具體適應人群方面，2種藥物一線治療針對的病理類型、聯合的化療方案，以及二線治療對PD-L1表達的要求有所不同。上述藥物批準的具體適應證、批準時間、支持國內審批的關鍵注冊研究設計和研究結果見表4。
3 討論
本研究基于國家藥品監督管理局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺和藥品數據查詢系統，針對我國高發且預后較差的食管鱗癌，分析2012—2021年間國內注冊藥物臨床試驗特征、試驗用藥品特征和上市藥品情況，比較國內企業和國外企業發起試驗的差異，匯總PD-1/PD-L1單抗在食管鱗癌不同治療線數的臨床布局，為未來制定更為合理的食管鱗癌新藥臨床開發策略提供數據支持和參考。
研究發現，全部49項臨床試驗中的38項（77.6%）在近5年開展，39項（79.6%）由國內企業發起，與我國腫瘤藥物整體臨床開發趨勢一致，體現了“十三五”以來國家政策層面對生物醫藥創新的推動和支持，國內企業起到中流砥柱作用[7,12]；而且國內企業發起的試驗主要在國內開展，有74.4%完全針對鱗癌病理亞型，充分考慮了中國食管癌的臨床特點。但是，本研究納入的49項食管鱗癌試驗僅占同期全部腫瘤治療藥物臨床試驗的1.6%，與食管癌疾病負擔（所有新發病例的6.3%）[1]不匹配。國內企業在未來腫瘤藥物臨床開發布局，特別是國內布局中，建議重點關注食管鱗癌這一疾病領域，加大相關研究投入，解決中國患者的臨床需求。
與國外企業相比，國內企業發起的臨床試驗在治療線數方面存在差異。首先，國內企業針對食管鱗癌輔助治療的注冊研究比例不足（3/39，7.7%），與之相對，國內同一適應證的研究者發起研究數量較多，近十年PD-1/PD-L1單抗藥物相關試驗達46項[18]。人力、時間和經費投入過高是企業開展針對局部腫瘤輔助治療試驗的不利因素[18]，但目前食管鱗癌圍手術期治療仍缺乏統一標準[5-6]，存在巨大臨床需求和探索空間，而且以納武利尤單抗為代表的免疫藥物已經在食管癌術后治療取得突破[19]，提示創新藥在該領域前途可期，如何平衡投入與產出將是臨床試驗各方在未來需要考慮的問題。另一方面，針對食管梗阻的局部治療是國內企業獨有的新藥開發路徑（9/39，23.1%），這類藥物通常作為增敏劑配合光動力治療等藥械組合療法，且不僅局限于梗阻的姑息治療，在早期食管鱗癌的多學科治療中也可與內鏡治療、放療相互補充[20]，值得關注。
我國食管鱗癌試驗用藥品治療靶點相對單一，集中在PD-1和PD-L1，相關藥物達到12種，占全部靶向藥的52.2%，獲批上市的2種藥物也全部為PD-1單抗。11種PD-1和PD-L1單抗布局一線治療，在開發策略上重復性較高。上述現象與既往對我國腫瘤免疫藥物臨床試驗的分析結果一致[21]，主要源于國內短期為解決藥物可及性而采取的快速跟進新藥開發模式[7, 21]，但食管鱗癌的基因圖譜具有特殊性[4]，無法全面參考腺癌靶向藥物研發策略，需要進一步完善機制研究，挖掘潛在新靶點。此外，在已有靶點基礎上，拓展藥物類別，開發雙特異性抗體、細胞療法、癌癥疫苗等，也是未來發展方向之一。
參考國內臨床試驗現狀和上市藥品的成功經驗[14-17]，食管鱗癌關鍵注冊研究在具體設計上需要注意：（1）針對晚期腫瘤的隨機對照試驗應考慮將總生存期作為主要終點或共同主要終點；（2）晚期一線和二線PD-1/PD-L1單抗臨床試驗集中，已有多款PD-1單抗獲批，研究人群除輔助治療和局部治療患者外，也應關注PD-1單抗治療失敗的晚期患者[22]；（3）療效預測生物標志物（如PD-L1表達[23]）是重要的分層因素，選擇適宜的生物標志物和界值至關重要；（4）不同基礎化療方案療效、安全性和臨床操作存在差異，需要充分考慮化療方案選擇對研究結果的影響[22]。
受限于數據源和數據處理流程，本研究存在局限性，未能納入研究者發起研究和其它國家的臨床研究，對于Ⅰ期未明確具體瘤種信息的試驗可能有遺漏。總之，本研究通過總結分析2012—2021年中國食管鱗癌藥物臨床試驗數據，展示了這一領域取得的巨大成果和面臨的挑戰。建議國內企業在未來增加食管鱗癌布局，加大臨床開發投入，關注輔助治療和局部治療適應證，進一步挖掘更多新靶點和藥物類別，注重關鍵注冊研究設計細節，解決中國患者的臨床需求。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳大維總體負責研究設計，框架制定，質量控制，文章撰寫；黃慧瑤負責數據處理，統計分析，質量控制；祝琦、李紫薇、孟鑫雨共同協助數據處理和統計分析；俞悅、杜靜婷、尕曼、苗雙曼、邢淑君負責臨床資料收集和數據解讀；唐玉、李寧負責牽頭研究，整體設計和論文修改。
食管癌是我國高發且預后較差的惡性腫瘤，臨床需求巨大。國內食管癌新發病例數位居全部惡性腫瘤的第6位，死亡病例數位居第4位[1]，5年生存率為30.3%，低于惡性腫瘤的平均5年生存率（40.5%）[2]。由于在病因學上與高收入國家存在差異[3-4]，中國食管癌病理類型中鱗狀細胞癌（鱗癌）比例超過90%，高收入國家則以腺癌為主[3]。因此國內外指南[5-6]中食管鱗癌與腺癌的藥物治療方案有所不同，提示我國食管癌新藥臨床開發需要因地制宜，重點關注食管鱗癌。一方面，既往研究[7]提示我國腫瘤藥物臨床試驗在近十年來發展迅速并取得一系列成績，但針對食管癌的臨床研究投入有待加強。另一方面，既往對于食管癌藥物臨床研究的分析主要基于特定藥物類型[8-9]，缺乏立足中國和食管鱗癌的系統性總結。因此，我們基于國家藥品監督管理局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺和藥品數據查詢系統，匯總分析2012—2021年中國食管鱗癌藥物臨床試驗進展和趨勢，為企業、研究機構和監管部門提供該領域數據支持。
1 資料與方法
1.1 資料提取
本研究藥物臨床試驗和試驗用藥品信息的數據源為國家藥品監督管理局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺[10]，包括試驗管理信息、科學信息和試驗用藥品信息等。藥品上市信息的數據源為國家藥品監督管理局藥品數據查詢系統[11]。
截至2021年12月31日，在公示平臺中共檢索到15 527項藥物臨床試驗。數據處理過程和各指標定義與既往研究[12-13]類似，先以“癌”、“瘤”、“白血病”、“化療”為關鍵詞初篩，再由2名主治醫師根據研究對象獨立人工復篩，并從初篩排除的臨床試驗中隨機抽取20%，由2名主治醫師核實，如果上述人工復篩過程中2名主治醫師判斷不一致，將由另1名主任醫師進行最終判定，最終得到腫瘤領域藥物臨床試驗3 635項。然后排除腫瘤輔助藥物或預防藥物試驗594項，得到腫瘤治療藥物臨床試驗3 041項。最后，按照下列標準排除非食管鱗癌、開展時間不在2012—2021年的臨床試驗：（1）受試者入選標準不包括食管鱗癌；（2）入選標準為包括食管鱗癌在內的泛癌種（>3種）實體瘤患者；（3）首次倫理注冊時間在2012年1月1日之前。該過程排除臨床試驗2 992項，最終納入食管鱗癌臨床試驗49項；見圖1。
圖1
臨床試驗篩選和數據處理流程
本研究主要評價指標為食管鱗癌藥物臨床試驗數量和比例、試驗用藥品數量和比例、上市藥品數量。
1.2 統計學分析
采用SAS 9.4軟件進行統計學分析，評價指標均為計數資料，采用頻數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗，均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床試驗特征
2012—2021年期間，我國共開展49項食管鱗癌藥物臨床試驗，占全部腫瘤治療藥物臨床試驗的1.6%（49/3 041）。全國49項食管鱗癌藥物臨床試驗中，國內企業共發起39項（79.6%）。共11項（22.4%）試驗在2012—2016年開展，38項（77.6%）試驗在2017—2021年開展。分期方面，Ⅲ期臨床試驗數量達到27項（55.1%），占比最多，其次為Ⅱ期（15項，30.6%）和Ⅰ期試驗（7項，14.3%）。試驗范圍以國內試驗為主（35項，71.4%）。在入選受試者的病理類型方面，34項（69.4%）試驗只納入鱗癌患者，15項（30.6%）試驗同時納入鱗癌和腺癌患者。治療方面，輔助和新輔助試驗有6項（12.2%），一線治療試驗20項（40.8%），二線或后線治療試驗10項（20.4%），另外還有9項（18.4%）試驗研究藥物的局部治療作用。
對國內企業和國外企業發起的臨床試驗特征進行組間比較，國外企業發起的試驗全部為Ⅲ期試驗（10/10，100.0%），比例顯著高于國內企業發起的Ⅲ期試驗（17/39，43.6%，P=0.005）。國外企業試驗全部為國際試驗（10/10，100.0%），比例顯著高于國內企業發起的國際試驗（4/39，10.3%，P<0.001）。國外企業和國內企業在臨床試驗治療線數分布上存在差異（P=0.032），國外企業試驗以一線（6/10，60.0%）、輔助和新輔助治療（3/10，30.0%）為主，國內企業試驗則以一線（14/39，35.9%）、二線或后線（9/39，23.1%）和局部治療（9/39，23.1%）為主；見表1。
表1
國內外企業發起的食管鱗癌藥物臨床試驗特征對比［項（%）］
2.2 試驗用藥品特征
2012—2021年期間，我國共有29種針對食管鱗癌的藥物進入臨床開發階段，其中國內企業開發的藥物有23種，比例達79.3%。絕大部分試驗用藥品為原研藥（28種，96.6%），1種仿制藥來自國內企業。藥物作用機制方面，靶向藥物共有23種，占比79.3%，免疫藥物和細胞毒性藥物分別為15種（51.7%，所有免疫藥同時也是靶向藥）和3種（10.3%）；17種靶向藥物及全部3種細胞毒性藥物由國內企業進行臨床開發。對23種靶向藥物的靶點進行分析，靶向程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）的藥物最多，達7種（7/23，30.4%）；其次為靶向程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的藥物，分別有5種（5/23，21.7%）和4種（4/23，17.4%）；見表2。
表2
23種中國食管鱗癌靶向藥物靶點分布［種（%）］
全部12種PD-1/PD-L1單抗藥物中，11種布局了晚期食管鱗癌一線治療適應證，7種PD-1單抗全部開展針對該適應證的臨床試驗，其中2種藥物已經獲批該適應證，5種處于Ⅲ期試驗階段。共5種PD-1/PD-L1單抗布局食管鱗癌輔助和新輔助治療適應證，全部處于Ⅲ期試驗階段。另有4種PD-1單抗布局食管鱗癌二線或后線治療適應證，其中2種已經獲批；見表3～4。
表3
中國PD-1/PD-L1單抗藥物食管鱗癌臨床開發進度匯總（種）
表4
2012—2021年國家藥品監督管理局批準上市的食管鱗癌藥物
2.3 上市藥品情況
2012—2021年期間，我國共有2種藥物獲批用于治療食管鱗癌，分別為國產藥物卡瑞利珠單抗和進口藥物帕博利珠單抗，靶點均為PD-1，且均獲批晚期一線和二線適應證。但在具體適應人群方面，2種藥物一線治療針對的病理類型、聯合的化療方案，以及二線治療對PD-L1表達的要求有所不同。上述藥物批準的具體適應證、批準時間、支持國內審批的關鍵注冊研究設計和研究結果見表4。
3 討論
本研究基于國家藥品監督管理局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺和藥品數據查詢系統，針對我國高發且預后較差的食管鱗癌，分析2012—2021年間國內注冊藥物臨床試驗特征、試驗用藥品特征和上市藥品情況，比較國內企業和國外企業發起試驗的差異，匯總PD-1/PD-L1單抗在食管鱗癌不同治療線數的臨床布局，為未來制定更為合理的食管鱗癌新藥臨床開發策略提供數據支持和參考。
研究發現，全部49項臨床試驗中的38項（77.6%）在近5年開展，39項（79.6%）由國內企業發起，與我國腫瘤藥物整體臨床開發趨勢一致，體現了“十三五”以來國家政策層面對生物醫藥創新的推動和支持，國內企業起到中流砥柱作用[7,12]；而且國內企業發起的試驗主要在國內開展，有74.4%完全針對鱗癌病理亞型，充分考慮了中國食管癌的臨床特點。但是，本研究納入的49項食管鱗癌試驗僅占同期全部腫瘤治療藥物臨床試驗的1.6%，與食管癌疾病負擔（所有新發病例的6.3%）[1]不匹配。國內企業在未來腫瘤藥物臨床開發布局，特別是國內布局中，建議重點關注食管鱗癌這一疾病領域，加大相關研究投入，解決中國患者的臨床需求。
與國外企業相比，國內企業發起的臨床試驗在治療線數方面存在差異。首先，國內企業針對食管鱗癌輔助治療的注冊研究比例不足（3/39，7.7%），與之相對，國內同一適應證的研究者發起研究數量較多，近十年PD-1/PD-L1單抗藥物相關試驗達46項[18]。人力、時間和經費投入過高是企業開展針對局部腫瘤輔助治療試驗的不利因素[18]，但目前食管鱗癌圍手術期治療仍缺乏統一標準[5-6]，存在巨大臨床需求和探索空間，而且以納武利尤單抗為代表的免疫藥物已經在食管癌術后治療取得突破[19]，提示創新藥在該領域前途可期，如何平衡投入與產出將是臨床試驗各方在未來需要考慮的問題。另一方面，針對食管梗阻的局部治療是國內企業獨有的新藥開發路徑（9/39，23.1%），這類藥物通常作為增敏劑配合光動力治療等藥械組合療法，且不僅局限于梗阻的姑息治療，在早期食管鱗癌的多學科治療中也可與內鏡治療、放療相互補充[20]，值得關注。
我國食管鱗癌試驗用藥品治療靶點相對單一，集中在PD-1和PD-L1，相關藥物達到12種，占全部靶向藥的52.2%，獲批上市的2種藥物也全部為PD-1單抗。11種PD-1和PD-L1單抗布局一線治療，在開發策略上重復性較高。上述現象與既往對我國腫瘤免疫藥物臨床試驗的分析結果一致[21]，主要源于國內短期為解決藥物可及性而采取的快速跟進新藥開發模式[7, 21]，但食管鱗癌的基因圖譜具有特殊性[4]，無法全面參考腺癌靶向藥物研發策略，需要進一步完善機制研究，挖掘潛在新靶點。此外，在已有靶點基礎上，拓展藥物類別，開發雙特異性抗體、細胞療法、癌癥疫苗等，也是未來發展方向之一。
參考國內臨床試驗現狀和上市藥品的成功經驗[14-17]，食管鱗癌關鍵注冊研究在具體設計上需要注意：（1）針對晚期腫瘤的隨機對照試驗應考慮將總生存期作為主要終點或共同主要終點；（2）晚期一線和二線PD-1/PD-L1單抗臨床試驗集中，已有多款PD-1單抗獲批，研究人群除輔助治療和局部治療患者外，也應關注PD-1單抗治療失敗的晚期患者[22]；（3）療效預測生物標志物（如PD-L1表達[23]）是重要的分層因素，選擇適宜的生物標志物和界值至關重要；（4）不同基礎化療方案療效、安全性和臨床操作存在差異，需要充分考慮化療方案選擇對研究結果的影響[22]。
受限于數據源和數據處理流程，本研究存在局限性，未能納入研究者發起研究和其它國家的臨床研究，對于Ⅰ期未明確具體瘤種信息的試驗可能有遺漏。總之，本研究通過總結分析2012—2021年中國食管鱗癌藥物臨床試驗數據，展示了這一領域取得的巨大成果和面臨的挑戰。建議國內企業在未來增加食管鱗癌布局，加大臨床開發投入，關注輔助治療和局部治療適應證，進一步挖掘更多新靶點和藥物類別，注重關鍵注冊研究設計細節，解決中國患者的臨床需求。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳大維總體負責研究設計，框架制定，質量控制，文章撰寫；黃慧瑤負責數據處理，統計分析，質量控制；祝琦、李紫薇、孟鑫雨共同協助數據處理和統計分析；俞悅、杜靜婷、尕曼、苗雙曼、邢淑君負責臨床資料收集和數據解讀；唐玉、李寧負責牽頭研究，整體設計和論文修改。
