新型冠狀病毒感染（COVID-19）在導致呼吸系統等多器官病變的同時，會引起眼底病變，危害視功能。COVID-19相關眼底病變的發生與視網膜毛細血管缺血、血栓形成以及免疫炎癥反應有關。COVID-19相關眼底病變的類型主要包括棉絨斑與視網膜微出血、視網膜血管阻塞、急性旁中心中層黃斑病變、急性黃斑神經視網膜病變、葡萄膜炎以及內源性眼內炎。現根據文獻報道及臨床觀察實踐，總結分析COVID-19相關眼底病變的臨床特征，同時分享對其診斷與治療的一些思考。
引用本文： 徐格致, 莊宏. 新型冠狀病毒感染相關眼底病變的特征分析及其診治思考. 中華眼底病雜志, 2023, 39(9): 715-719. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230816-00347 復制
2019年12月以來，由新型冠狀病毒感染（COVID-19）引發的肺炎疫情，在全球范圍內大流行。COVID-19重癥患者，會出現呼吸困難，甚至危及生命。2020年2月，國際病毒分類委員會把新型冠狀病毒正式命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）。隨著SARS-CoV-2不斷變異，2022年以來，奧密克戎（Omicron）變異株成為絕對優勢流行毒株。奧密克戎毒株感染人體，以上呼吸道感染癥狀為主，很少累及肺部[1]。因此，“新型冠狀病毒肺炎”的疾病名稱更名為“新型冠狀病毒感染”。
COVID-19伴發的眼部表現，早期報道多為結膜炎[2-3]，而結膜炎通常不會影響視力。隨著SARS-CoV-2感染人群的不斷擴大，越來越多的病例報道證實COVID-19可引起多種眼底病變，導致視力下降或視覺障礙。目前，對于COVID-19相關眼底病變，缺乏清晰認識，診斷與治療缺乏統一標準。現根據文獻報道及臨床觀察實踐，總結分析COVID-19相關眼底病變的臨床類型與特征，同時分享對其診斷與治療的一些思考。
1 發病機制
SARS-CoV-2是一種單股正鏈RNA病毒，屬β冠狀病毒。SARS-CoV-2感染人體細胞的途徑，是通過結合細胞表面受體即血管緊張素轉換酶2（ACE2）從而進入宿主細胞。ACE2不僅廣泛表達于肺、心血管、腎臟等器官，也被發現表達于視網膜的神經細胞和血管內皮細胞[4]。SARS-CoV-2感染血管內皮細胞，會引起全身多個器官的血管炎[5]。視網膜血管內皮損傷會導致視網膜不同層次的毛細血管缺血。視網膜血管炎以及感染后的血液高凝狀態，易繼發血栓形成，會增加視網膜大血管阻塞的風險[6]。
此外，SARS-CoV-2感染人體會引起免疫紊亂，誘發自身免疫性疾病[7]。SARS-CoV-2可能通過分子模擬或免疫交叉反應，在遺傳易感個體中誘發葡萄膜炎。
2 棉絨斑與視網膜微出血
棉絨斑是最早被發現的COVID-19相關眼底異常改變。棉絨斑位于神經纖維層，是由于視網膜淺層毛細血管缺血，導致神經纖維軸漿流障礙的眼底表現。Marinho等[8]在12例COVID-19患者的眼底檢查中，發現4例患者存在棉絨斑并伴有小片狀的視網膜微出血。Riotto等[9]在172例COVID-19住院患者的眼底檢查中，發現10例存在單獨的棉絨斑，6例存在棉絨斑伴視網膜微出血。通過3個月的觀察隨訪，發現所有患者的棉絨斑均會消退。上面文獻中報道的棉絨斑，主要是在COVID-19患者的眼底篩查中發現，患者多無視覺癥狀。
COVID-19患者如果因為視力下降的癥狀來眼科就診，眼底檢查會發現患者存在棉絨斑的同時，多合并有黃斑病變。國內眼科醫生張黎等[10]近期報道4例COVID-19相關Purtscher樣視網膜病變，眼底表現為散在棉絨斑的同時，黃斑區存在灰白色Purtscher斑或黃斑水腫積液。筆者同樣在眼科門診中觀察到數例COVID-19患者存在相似的眼底病變（圖1）。根據文獻報道及臨床初步觀察，通過改善血循環、神經營養藥物治療，或結合糖皮質激素藥物治療，這類患者會得到不同程度的視力改善。
圖1
COVID-19相關眼底病變患者眼部檢查像 患者男，34歲。COVID-19發熱5 d后出現雙眼視力下降，左眼更為嚴重。1A、1B分別示右眼彩色眼底像、OCT像；1C、1D分別示左眼彩色眼底像、OCT像。OCT像中，左側為紅外眼底像標識掃描部位和方向，右側為檢查結果。雙眼彩色眼底像可見后極部散在棉絨斑伴小片出血，左眼黃斑區存在灰白色Purtscher斑，且雙眼視盤輕度水腫。OCT像可見雙眼黃斑區強反射的硬性滲出，左眼存在黃斑下積液 COVID-19：新型冠狀病毒感染；OCT：光相干斷層掃描
3 視網膜血管阻塞
視網膜靜脈管徑擴張是COVID-19患者常見的視網膜血管改變。Invernizzi等[11]在COVID-19住院患者的眼底檢查中發現，視網膜靜脈擴張的患者比例高達27.7%。少數情況，患者會并發視網膜靜脈阻塞，危害視力。COVID-19相關視網膜靜脈阻塞的類型，以中央靜脈阻塞為主，也可以發生半側靜脈阻塞或是分支靜脈阻塞。部分患者可以檢測到炎癥急性期反應物及D-二聚體升高，提示炎癥反應與血液高凝狀態是視網膜靜脈阻塞發生的重要因素[12]。有病例報道顯示，在COVID-19患者中全身使用糖皮質激素抗炎治療有助于緩解視網膜靜脈阻塞[13]。如果視網膜靜脈阻塞合并明顯的黃斑囊樣水腫，則建議眼內注射抗血管內皮生長因子藥物或地塞米松緩釋劑。
COVID-19患者一旦發生視網膜動脈阻塞，會出現嚴重視力下降，且難以治療。目前有個別文獻報道，患者在確診COVID-19后發生視網膜動脈阻塞[14]。但由于病例數少，且患者多合并有全身高危因素，如高血壓、高血脂、糖尿病、高齡等，目前不能判斷COVID-19與視網膜動脈阻塞的直接相關性。
4 急性旁中心中層黃斑病變（PAMM）
PAMM是由于視網膜中層毛細血管缺血引起的眼底病變，會導致患者出現視野暗點。PAMM在頻域光相干斷層掃描（OCT）中表現為定位于內核層的帶狀強反射病灶。PAMM可以是獨立出現的眼底疾病，也可以是并存于視網膜血管阻塞等疾病的眼底體征。
疫情流行期間，有個案報道PAMM發生于COVID-19患者[15]。更多見的情況是COVID-19患者合并出現PAMM與急性黃斑神經視網膜病變（AMN）[16]。有學者認為，PAMM是一種與視網膜缺血相關的AMN特殊亞型[17]。
5 AMN
AMN多發生于健康青年人群，可雙眼或單眼急性發病。AMN會引起患者旁中心暗點，如病變累及黃斑中心凹，則會出現中心暗點甚至嚴重視力下降。AMN的眼底病變較為隱匿，可發現黃斑區暗褐色改變。紅外眼底照相可以清晰顯示病灶形態，表現為楔形、橢圓形或“花瓣樣”的弱反射病灶。OCT表現為外叢狀層與外核層的強反射病灶，可同時伴有外層橢圓體帶與嵌合體帶的斷裂。AMN是一種較少見的眼底疾病，可由不同致病因素導致，已知流感病毒或登革熱病毒感染后可發生AMN[18-19]。在COVID-19全球流行期間，AMN的發病率呈現上升趨勢[20]。
特別是在2022年12月至2013年1月，奧密克戎變異株在我國處于感染高峰期，我國AMN的發病率大幅上升，提示AMN與COVID-19的因果關系。國內多位學者及時報道我國COVID-19相關AMN的臨床特點[21-22]。筆者同樣在眼科門診中觀察到典型的COVID-19相關AMN病例（圖2）。
圖2
COVID-19相關AMN患者眼部檢查像 患者女，16歲，雙眼近視，在COVID-19發熱1 d后出現雙眼中心暗點。2A、2B分別示右眼彩色眼底像、OCT像；2C、2D分別示左眼彩色眼底像、OCT像。OCT像中，左側為紅外眼底像標識掃描部位和方向，右側為檢查結果。彩色眼底像可見雙眼黃斑區暗褐色改變。紅外眼底像可見雙眼黃斑區“花瓣樣”弱反射病灶。OCT像可見雙眼外叢狀層/外核層強反射改變（黃箭），伴有橢圓體帶/嵌合體帶的斷裂；右眼玻璃體后皮質可見點狀強反射炎癥細胞（白箭） COVID-19：新型冠狀病毒感染；OCT：光相干斷層掃描
AMN可發生于COVID-19患者出現全身癥狀后1 d至數周內，也可作為COVID-19的首發癥狀。AMN具有一定程度的自愈性，大部分患者的外叢狀層/外核層強反射病灶會不同程度吸收，橢圓體帶會逐漸恢復，但是嵌合體帶的恢復較為困難[21, 23]。若患者的嵌合體帶損害長期存在，這部分患者會長期存在視野暗點。
COVID-19相關AMN的發病機制，主要認為有兩種可能。一方面是血管內皮細胞損傷，微血栓形成，導致視網膜深層毛細血管缺血。OCT血管成像檢查發現，部分AMN患者存在視網膜深層毛細血管局部低灌注[20]。另一方面，可能是由于病毒感染引發的炎癥反應。盡管AMN患者通過檢眼鏡不會觀察到顯著玻璃體炎，但是OCT檢查可發現部分患者玻璃體后皮質存在點狀強反射炎癥細胞（圖2）。部分患者有可能發現視網膜外層炎癥浸潤樣強反射病灶[20]。關于AMN的治療，糖皮質激素全身用藥尚存爭議。筆者建議以下情況可酌情口服潑尼松片：（1）OCT檢查發現玻璃體后皮質炎癥細胞或視網膜外層浸潤樣強反射病灶；（2）密切隨訪觀察，發現視網膜病灶未能消退甚至仍在進展。
6 葡萄膜炎
COVID-19誘發葡萄膜炎以虹膜睫狀體炎為主，少數情況可累及眼后節。國內外均有個案報道COVID-19患者出現多發性一過性白點綜合征[24-25]。日本學者Miyata等[26]報道1例高度近視患者在COVID-19出現全身癥狀后6 d，其右眼發生點狀內層脈絡膜病變。在遺傳易感個體中，病毒感染可誘發針對黑色素相關抗原的免疫性炎癥，導致Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）綜合征的發生。印度學者Anthony等[27]報道1例COVID-19患者發生VKH綜合征，在大劑量糖皮質激素治療（口服潑尼松片）后，患者視網膜下積液吸收，視力得到改善。筆者提醒，對COVID-19相關VKH綜合征患者給予大劑量糖皮質激素治療時，需要關注患者全身情況，避免病毒感染加重或誘發機會感染。
7 內源性眼內炎
COVID-19在高齡患者以及有基礎疾病（如糖尿病、腫瘤）的患者中臨床表現更加嚴重，而糖皮質激素及免疫抑制劑的使用會增加感染灶血行轉移的可能。已有文獻報道數例COVID-19患者出現內源性眼內炎，這類患者多數伴有免疫力下降的高危因素[28-29]。目前報道的內源性眼內炎患者中，其致病菌可為真菌（以念珠菌或曲霉菌常見）或細菌（以肺炎克雷伯桿菌常見）。COVID-19伴發內源性眼內炎，需要多學科聯合診治，全身使用致病菌敏感的抗感染藥物治療。玻璃體切割手術的價值在于清除內源性眼內炎的玻璃體感染灶，獲取玻璃體標本提高病原菌陽性檢出率，并可處理視網膜脫離等并發癥[30]。
8 總結
COVID-19疫情帶來嚴重的公共衛生問題。COVID-19在導致呼吸系統等多器官病變的同時，會累及眼部。特別是COVID-19相關眼底病變會危害視功能。關注COVID-19的同時，應警惕眼底病變，注意辨別COVID-19與眼底病變的因果關聯性。眼科醫生可利用OCT等影像檢查手段，提高COVID-19相關眼底病變的早期診斷率。與感染科、呼吸科等多學科聯合診治，權衡全身糖皮質激素及抗病毒藥物使用的利弊。當前，SARS-CoV-2仍在變異，眼科醫生應及時歸納總結COVID-19相關眼底病變的臨床特點，通過觀察隨訪及臨床研究，探索基于循證醫學的治療方案。
2019年12月以來，由新型冠狀病毒感染（COVID-19）引發的肺炎疫情，在全球范圍內大流行。COVID-19重癥患者，會出現呼吸困難，甚至危及生命。2020年2月，國際病毒分類委員會把新型冠狀病毒正式命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）。隨著SARS-CoV-2不斷變異，2022年以來，奧密克戎（Omicron）變異株成為絕對優勢流行毒株。奧密克戎毒株感染人體，以上呼吸道感染癥狀為主，很少累及肺部[1]。因此，“新型冠狀病毒肺炎”的疾病名稱更名為“新型冠狀病毒感染”。
COVID-19伴發的眼部表現，早期報道多為結膜炎[2-3]，而結膜炎通常不會影響視力。隨著SARS-CoV-2感染人群的不斷擴大，越來越多的病例報道證實COVID-19可引起多種眼底病變，導致視力下降或視覺障礙。目前，對于COVID-19相關眼底病變，缺乏清晰認識，診斷與治療缺乏統一標準。現根據文獻報道及臨床觀察實踐，總結分析COVID-19相關眼底病變的臨床類型與特征，同時分享對其診斷與治療的一些思考。
1 發病機制
SARS-CoV-2是一種單股正鏈RNA病毒，屬β冠狀病毒。SARS-CoV-2感染人體細胞的途徑，是通過結合細胞表面受體即血管緊張素轉換酶2（ACE2）從而進入宿主細胞。ACE2不僅廣泛表達于肺、心血管、腎臟等器官，也被發現表達于視網膜的神經細胞和血管內皮細胞[4]。SARS-CoV-2感染血管內皮細胞，會引起全身多個器官的血管炎[5]。視網膜血管內皮損傷會導致視網膜不同層次的毛細血管缺血。視網膜血管炎以及感染后的血液高凝狀態，易繼發血栓形成，會增加視網膜大血管阻塞的風險[6]。
此外，SARS-CoV-2感染人體會引起免疫紊亂，誘發自身免疫性疾病[7]。SARS-CoV-2可能通過分子模擬或免疫交叉反應，在遺傳易感個體中誘發葡萄膜炎。
2 棉絨斑與視網膜微出血
棉絨斑是最早被發現的COVID-19相關眼底異常改變。棉絨斑位于神經纖維層，是由于視網膜淺層毛細血管缺血，導致神經纖維軸漿流障礙的眼底表現。Marinho等[8]在12例COVID-19患者的眼底檢查中，發現4例患者存在棉絨斑并伴有小片狀的視網膜微出血。Riotto等[9]在172例COVID-19住院患者的眼底檢查中，發現10例存在單獨的棉絨斑，6例存在棉絨斑伴視網膜微出血。通過3個月的觀察隨訪，發現所有患者的棉絨斑均會消退。上面文獻中報道的棉絨斑，主要是在COVID-19患者的眼底篩查中發現，患者多無視覺癥狀。
COVID-19患者如果因為視力下降的癥狀來眼科就診，眼底檢查會發現患者存在棉絨斑的同時，多合并有黃斑病變。國內眼科醫生張黎等[10]近期報道4例COVID-19相關Purtscher樣視網膜病變，眼底表現為散在棉絨斑的同時，黃斑區存在灰白色Purtscher斑或黃斑水腫積液。筆者同樣在眼科門診中觀察到數例COVID-19患者存在相似的眼底病變（圖1）。根據文獻報道及臨床初步觀察，通過改善血循環、神經營養藥物治療，或結合糖皮質激素藥物治療，這類患者會得到不同程度的視力改善。
圖1
COVID-19相關眼底病變患者眼部檢查像 患者男，34歲。COVID-19發熱5 d后出現雙眼視力下降，左眼更為嚴重。1A、1B分別示右眼彩色眼底像、OCT像；1C、1D分別示左眼彩色眼底像、OCT像。OCT像中，左側為紅外眼底像標識掃描部位和方向，右側為檢查結果。雙眼彩色眼底像可見后極部散在棉絨斑伴小片出血，左眼黃斑區存在灰白色Purtscher斑，且雙眼視盤輕度水腫。OCT像可見雙眼黃斑區強反射的硬性滲出，左眼存在黃斑下積液 COVID-19：新型冠狀病毒感染；OCT：光相干斷層掃描
3 視網膜血管阻塞
視網膜靜脈管徑擴張是COVID-19患者常見的視網膜血管改變。Invernizzi等[11]在COVID-19住院患者的眼底檢查中發現，視網膜靜脈擴張的患者比例高達27.7%。少數情況，患者會并發視網膜靜脈阻塞，危害視力。COVID-19相關視網膜靜脈阻塞的類型，以中央靜脈阻塞為主，也可以發生半側靜脈阻塞或是分支靜脈阻塞。部分患者可以檢測到炎癥急性期反應物及D-二聚體升高，提示炎癥反應與血液高凝狀態是視網膜靜脈阻塞發生的重要因素[12]。有病例報道顯示，在COVID-19患者中全身使用糖皮質激素抗炎治療有助于緩解視網膜靜脈阻塞[13]。如果視網膜靜脈阻塞合并明顯的黃斑囊樣水腫，則建議眼內注射抗血管內皮生長因子藥物或地塞米松緩釋劑。
COVID-19患者一旦發生視網膜動脈阻塞，會出現嚴重視力下降，且難以治療。目前有個別文獻報道，患者在確診COVID-19后發生視網膜動脈阻塞[14]。但由于病例數少，且患者多合并有全身高危因素，如高血壓、高血脂、糖尿病、高齡等，目前不能判斷COVID-19與視網膜動脈阻塞的直接相關性。
4 急性旁中心中層黃斑病變（PAMM）
PAMM是由于視網膜中層毛細血管缺血引起的眼底病變，會導致患者出現視野暗點。PAMM在頻域光相干斷層掃描（OCT）中表現為定位于內核層的帶狀強反射病灶。PAMM可以是獨立出現的眼底疾病，也可以是并存于視網膜血管阻塞等疾病的眼底體征。
疫情流行期間，有個案報道PAMM發生于COVID-19患者[15]。更多見的情況是COVID-19患者合并出現PAMM與急性黃斑神經視網膜病變（AMN）[16]。有學者認為，PAMM是一種與視網膜缺血相關的AMN特殊亞型[17]。
5 AMN
AMN多發生于健康青年人群，可雙眼或單眼急性發病。AMN會引起患者旁中心暗點，如病變累及黃斑中心凹，則會出現中心暗點甚至嚴重視力下降。AMN的眼底病變較為隱匿，可發現黃斑區暗褐色改變。紅外眼底照相可以清晰顯示病灶形態，表現為楔形、橢圓形或“花瓣樣”的弱反射病灶。OCT表現為外叢狀層與外核層的強反射病灶，可同時伴有外層橢圓體帶與嵌合體帶的斷裂。AMN是一種較少見的眼底疾病，可由不同致病因素導致，已知流感病毒或登革熱病毒感染后可發生AMN[18-19]。在COVID-19全球流行期間，AMN的發病率呈現上升趨勢[20]。
特別是在2022年12月至2013年1月，奧密克戎變異株在我國處于感染高峰期，我國AMN的發病率大幅上升，提示AMN與COVID-19的因果關系。國內多位學者及時報道我國COVID-19相關AMN的臨床特點[21-22]。筆者同樣在眼科門診中觀察到典型的COVID-19相關AMN病例（圖2）。
圖2
COVID-19相關AMN患者眼部檢查像 患者女，16歲，雙眼近視，在COVID-19發熱1 d后出現雙眼中心暗點。2A、2B分別示右眼彩色眼底像、OCT像；2C、2D分別示左眼彩色眼底像、OCT像。OCT像中，左側為紅外眼底像標識掃描部位和方向，右側為檢查結果。彩色眼底像可見雙眼黃斑區暗褐色改變。紅外眼底像可見雙眼黃斑區“花瓣樣”弱反射病灶。OCT像可見雙眼外叢狀層/外核層強反射改變（黃箭），伴有橢圓體帶/嵌合體帶的斷裂；右眼玻璃體后皮質可見點狀強反射炎癥細胞（白箭） COVID-19：新型冠狀病毒感染；OCT：光相干斷層掃描
AMN可發生于COVID-19患者出現全身癥狀后1 d至數周內，也可作為COVID-19的首發癥狀。AMN具有一定程度的自愈性，大部分患者的外叢狀層/外核層強反射病灶會不同程度吸收，橢圓體帶會逐漸恢復，但是嵌合體帶的恢復較為困難[21, 23]。若患者的嵌合體帶損害長期存在，這部分患者會長期存在視野暗點。
COVID-19相關AMN的發病機制，主要認為有兩種可能。一方面是血管內皮細胞損傷，微血栓形成，導致視網膜深層毛細血管缺血。OCT血管成像檢查發現，部分AMN患者存在視網膜深層毛細血管局部低灌注[20]。另一方面，可能是由于病毒感染引發的炎癥反應。盡管AMN患者通過檢眼鏡不會觀察到顯著玻璃體炎，但是OCT檢查可發現部分患者玻璃體后皮質存在點狀強反射炎癥細胞（圖2）。部分患者有可能發現視網膜外層炎癥浸潤樣強反射病灶[20]。關于AMN的治療，糖皮質激素全身用藥尚存爭議。筆者建議以下情況可酌情口服潑尼松片：（1）OCT檢查發現玻璃體后皮質炎癥細胞或視網膜外層浸潤樣強反射病灶；（2）密切隨訪觀察，發現視網膜病灶未能消退甚至仍在進展。
6 葡萄膜炎
COVID-19誘發葡萄膜炎以虹膜睫狀體炎為主，少數情況可累及眼后節。國內外均有個案報道COVID-19患者出現多發性一過性白點綜合征[24-25]。日本學者Miyata等[26]報道1例高度近視患者在COVID-19出現全身癥狀后6 d，其右眼發生點狀內層脈絡膜病變。在遺傳易感個體中，病毒感染可誘發針對黑色素相關抗原的免疫性炎癥，導致Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）綜合征的發生。印度學者Anthony等[27]報道1例COVID-19患者發生VKH綜合征，在大劑量糖皮質激素治療（口服潑尼松片）后，患者視網膜下積液吸收，視力得到改善。筆者提醒，對COVID-19相關VKH綜合征患者給予大劑量糖皮質激素治療時，需要關注患者全身情況，避免病毒感染加重或誘發機會感染。
7 內源性眼內炎
COVID-19在高齡患者以及有基礎疾病（如糖尿病、腫瘤）的患者中臨床表現更加嚴重，而糖皮質激素及免疫抑制劑的使用會增加感染灶血行轉移的可能。已有文獻報道數例COVID-19患者出現內源性眼內炎，這類患者多數伴有免疫力下降的高危因素[28-29]。目前報道的內源性眼內炎患者中，其致病菌可為真菌（以念珠菌或曲霉菌常見）或細菌（以肺炎克雷伯桿菌常見）。COVID-19伴發內源性眼內炎，需要多學科聯合診治，全身使用致病菌敏感的抗感染藥物治療。玻璃體切割手術的價值在于清除內源性眼內炎的玻璃體感染灶，獲取玻璃體標本提高病原菌陽性檢出率，并可處理視網膜脫離等并發癥[30]。
8 總結
COVID-19疫情帶來嚴重的公共衛生問題。COVID-19在導致呼吸系統等多器官病變的同時，會累及眼部。特別是COVID-19相關眼底病變會危害視功能。關注COVID-19的同時，應警惕眼底病變，注意辨別COVID-19與眼底病變的因果關聯性。眼科醫生可利用OCT等影像檢查手段，提高COVID-19相關眼底病變的早期診斷率。與感染科、呼吸科等多學科聯合診治，權衡全身糖皮質激素及抗病毒藥物使用的利弊。當前，SARS-CoV-2仍在變異，眼科醫生應及時歸納總結COVID-19相關眼底病變的臨床特點，通過觀察隨訪及臨床研究，探索基于循證醫學的治療方案。
