高度近視已成為全球范圍內的公共衛生問題，對視力健康構成重大威脅。其診治過程中尚存在若干問題值得探討，如高度近視和病理性近視的診斷標準、人工智能在診療體系中的機遇和挑戰、國內及國際高度近視領域的合作、遺傳學篩查在兒童近視和高度近視患者中的應用，以及高度近視治療的新方法等。如今，近視及高度近視呈現發病年齡提前、患病率急劇上升等特點，逐步成為中青年低視力及不可逆盲的主要原因。因此，準確地定義高度近視及病理性近視，結合人工智能等方法進行篩選和防控，促進不同領域的合作，加強對早發型近視的基因篩選并采用新型有效的方式進行治療具有重大意義。
近視是指調節完全放松情況下，無窮遠處平行光線經屈光系統后聚焦在視網膜前的狀態。世界范圍內近視防控狀況不容樂觀，預計到2050年，世界上將有約50%的人口發展為近視[1]。此外，由高度近視及病理性近視導致的低視力和盲的人群也將大幅度提升。關于高度近視仍有若干問題充滿爭議，值得進一步討論，如高度近視和病理性近視的診斷標準、遺傳學篩查在兒童高度近視早期診斷中的作用以及探索高度近視領域合作的必要性等。現針對上述問題進行深入理解和探討，旨在推動高度近視領域的研究和合作，為高度近視的預防、診斷和治療提供科學依據。
1 高度近視及病理性近視的定義及診斷標準
高度近視和病理性近視的研究如火如荼，但關于二者的具體定義卻莫衷一是，甚至會將高度近視和病理性近視的概念混用，這種定義標準的不連貫性使得研究之間的橫向比較以及后續的二次研究（如薈萃分析、系統綜述）結果可靠性降低。因此，現理清高度近視和病理性近視的概念和特征，探討二者之間的關系和界限，為準確定義提供參考。
1.1 高度近視的定義
高度近視的診斷標準在不同的研究中一直存在爭議。一項回顧過去的59篇高度近視相關的流行病學研究發現，對于高度近視的定義標準，61%的研究使用的是＜－6.00或≤－6.00 D，而35.6%的研究則使用＜－5.00或≤－5.00 D[2]。總體而言，當前文獻的共識認為高度近視的閾值為－6.00 D，但尚不明確應定義為≤－6.00D還是＜－6.00 D。為了便于標準的統一，國際近視研究院（IMI）在2019年指南中建議將高度近視定義為：當眼球調節放松時，球面等效屈光度≤－6.00 D的狀態[2]。
然而，這一定義標準與世界衛生組織（WHO）最新的高度近視閾值（≤－5.00 D）并不一致。WHO的報告中指出，應選擇≤－5.00 D作為高度近視的閾值，這是因為近視度數為－5.00 D的患者的遠視力約為6/172，相當于盲的診斷閾值（兩眼中較好眼的視力＜3/60），旨在強調近視對不能佩戴眼鏡患者的影響[3]。因此，如將未矯正屈光不正的影響作為研究的主要結局指標，則可以選擇≤－5.00 D的閾值。同時，診斷閾值的選擇會影響研究人群的構成，并可能影響其與風險因素的關聯。即使閾值定義上的微小差異，也可能會導致假陽性和假陰性結果的出現[3]。因此，閾值的選擇應該為研究問題服務，如果研究者在研究中選擇了不同的閾值，應說明其原因，必要時進行靈敏度分析，以方便不同研究之間的比較和薈萃分析。
1.2 病理性近視
“病理性近視”一詞時常與“高度近視”混淆，但這兩者的定義依據明顯不同：高度近視通過屈光度來判定，而病理性近視的特點是眼底存在典型的近視性病變[4]。2015年，病理性近視薈萃分析（META-PM）研究組提出了一種病理性近視的定義：即近視中脈絡膜視網膜萎縮程度等同或超過彌漫性脈絡膜視網膜萎縮的程度[5]；依據META-PM分類，病理性近視可被定義為眼底出現等于或大于近視黃斑病變META-PM第2類的病損（≥C2）或存在后鞏膜葡萄腫[6]。2019年，IMI提出將病理性近視定義為：一種與近視相關的眼軸過度伸長，導致眼底的結構變化（包括后鞏膜葡萄腫、近視性黃斑病變和近視性視神經病變），并可能導致最佳矯正視力喪失的眼病[7]。值得注意的是，在定義病理性近視時并沒有設定近視屈光度和眼軸的界值，因為有研究表明，眼軸正常或軸長小于26.5 mm的患者也會出現后鞏膜葡萄腫[8-9]。因此，僅靠眼軸或屈光度往往無法對病理性近視做出明確的診斷。
2 基于人工智能輔助高度近視診療的應用與挑戰
回顧性檢索PubMed上有關人工智能在高度近視領域中的應用，檢索詞及檢索方式設定為：“high myopia”或“pathologic myopia”以及“artificial intelligence”或“deep learning”或“machine learning”，截止2023年6月1日，共計檢索到相關領域文章144篇，其中17篇綜述類研究。主要探討了人工智能技術在高度近視早期篩查、預測進展和個體化治療中的潛在應用，同時分析了實施人工智能技術所面臨的挑戰和障礙。
高度近視的發病率逐年上升，造成的眼底病理改變是目前造成不可逆性視力損害的主要原因，因此及早發現高度近視早期眼底病理改變，以期進行早期干預，已成為目前首要解決的問題。然而在全球范圍內，訓練有素的眼科專家數量不足，對于高度近視眼底早期病理改變的診斷在一般的眼科機構中是困難的，且很難進行有效、長期的隨訪。因此，近年來人工智能與影像學診斷技術的廣泛結合為高度近視眼底病理改變的及早診斷提供了未來的發展方向。目前最常用的基于人工智能的高度近視影像學診斷技術是眼底照相和光相干斷層掃描（OCT），兩者都是非侵入性的、易于定期隨訪的眼部檢查[10]。眼底照相由于其易獲得性，是目前常用于篩查眼底病變的眼科檢查。經過訓練的深度學習模型在識別不同類型的近視眼底病變方面具有較高的靈敏度和特異性，通過大量病理性近視眼底圖像的訓練，模型對彌漫性萎縮、斑狀萎縮、黃斑萎縮和近視脈絡膜新生血管的識別準確率目前可達到85.7%～99.4%左右[11]。近年來越來越多的研究基于人工智能技術對眼底照相中豹紋斑密度、視盤形態特征、萎縮弧、血管形態特征的定量分析探究了高度近視的影響因素，更好地揭示了高度近視的發生與發展。Shao等[12]研究了豹紋斑密度與高度近視的相關性，發現豹紋斑密度與較薄的中心凹下脈絡膜厚度、較長的眼軸、較大的萎縮弧面積、年齡較大等相關。近年來廣角眼底照相技術受到越來越多的關注，與傳統眼底照相相比，廣角眼底照相提供了更廣闊的視野，覆蓋了200°的眼底。這種能力可以提高近視黃斑病變進展的評估，此外可用于記錄周圍視網膜病變。
OCT是一種用于進行高分辨率橫斷面成像的眼科檢查，其優勢在于可以檢查眼睛的前節到后節，這大大提高了我們對高度近視的認識。另外，OCT血管成像（OCTA）的發展使得能夠以快速、無創的方式，以前所未有的分辨率生成所有血管層的血流圖像，這有助于檢測與血管相關的近視相關黃斑病變，如近視性脈絡膜新生血管和近視相關青光眼視神經病變。結合OCT，研究發現近視程度與視網膜厚度變化之間存在相關性，隨著近視程度的增加，中心凹厚度增加，而黃斑厚度減少[13]。最近，超寬視場OCT技術的進步解決了許多挑戰，并使人們對高度近視的結構和功能有了新的發現。例如，超寬視場OCT可以顯示高度近視眼的葡萄腫輪廓，生成玻璃體視網膜界面和近視性牽引性黃斑病變的詳細圖像。研究發現，視網膜灌注與近視眼的絨毛膜視網膜萎縮、近視性脈絡膜新生血管和漆裂紋形成有關。使用OCTA的研究表明，高度近視可以影響視網膜循環，與低、中度近視相比，高度近視眼淺表毛細血管叢血管密度較低，黃斑區損傷更嚴重[14]。
隨著數據量的大量增加，研究人員或機構可以滿足數據提取和模型構建的基本條件。目前大多數人工智能輔助診斷主要集中在高度近視情況的預測和高度近視相關病變的識別，預計在可預見的未來，人工智能將在協助診斷病變或加速臨床研究進展方面發揮作用。在未來仍要面對很多挑戰，由于高度近視眼常有多種病理改變并存，這些病變可能導致高度近視病變標記的診斷模糊或不確定，加強人工智能對多種病理改變的識別與區分至關重要，另外多模態醫學影像學檢查技術相融合有助于高度近視病理改變的識別。
3 促進國內及國際高度近視領域合作
3.1 高度近視領域合作的必要性
近視作為全球性的公共衛生問題，引起了世界范圍內的關注。包括中國在內的東亞及東南亞地區是近視的高發地區，若想有效地控制近視的發展現狀，常需各國從事眼科的臨床醫生、驗光師、社區醫生、校醫和父母等共同協作。其中眼科從業及研究人員制定的標準顯得尤為重要。IMI由澳大利亞悉尼布里恩·霍爾登視光研究所的霍爾登教授率先牽頭組建，并包括不同的亞專業小組，并在Investigative Ophthalmology & Visual Science的特刊上發表了一系列白皮書指導意見，逐漸對世界范圍內近視的定義、診治新方法等起到了指導及建設性的作用[15]。中國專家作為亞專業小組的帶頭人或成員也積極發出中國近視及高度近視領域的聲音，以期促進不同國家的經驗進行碰撞，融合推動經驗的深入交流。
中國作為近視大國，也相繼推出近視防控的相應管理白皮書、指導意見及專家共識。如《近視防治指南》[16]、《近視管理白皮書（2019）》[17]以及《關于加強兒童青少年近視防控用眼行為干預的倡議及實施方法共識（2023）》[18]等。《近視管理白皮書（2019）》[17]就從近視管理的標準定義、屈光檔案的建立、近視篩查和防控等方面提出指導性意見。《低濃度硫酸阿托品防控近視進展眼用制劑制備的專家共識（2023）》[19]、《關于加強兒童青少年近視防控用眼行為干預的倡議及實施方法共識（2023）》[20]和《重復低強度紅光照射輔助治療兒童青少年近視專家共識（2022）》[21]作為國際領先的近視治療指南也提出了屬于中國的建議。此外，《中醫防控兒童青少年近視指南（社區醫生與校醫版）》[22]和《中醫防控兒童青少年近視指南（學生與家長版）》[23]的發布，也從中醫藥的角度提出相應的預防保健措施，降低由高度近視及病理性近視致盲的風險。
3.2 中國高度近視研究聯盟的構建
針對我國青少年高度近視患病率逐年升高，高度近視逐漸成為不可逆盲的主要病因，我國尚缺少相應研究聯盟。本人及團隊依托北京市眼科研究所發起了中國高度近視研究聯盟（CHARM）（有意向單位可通過官網www.eyecharm.cn或郵箱charm2022@126.com、hailonghe123@163.com進行咨詢及申請加入）。CHARM的宗旨是“瞄準關鍵難點，解決底層痛點，推動防治發展”，首個五年目標為“構建近視眼底標準集，以數據集為基礎，通過數據清洗和標注以及智能定量處理形成二次數據，助力全球近視研究”。CHARM匯集了國內外近視防控領域的相關專家，各成員單位自愿加入的非營利性協作組織。基于人工智能定量化技術，綜合探究不同年齡、不同眼軸（即不同屈光狀態下）對眼底的影響，并結合眼底改變程度，探究建立與國人相匹配的正常眼軸標準。建立標準化的近視大數據平臺，為后續近視研究提供標準化的數據庫，各參與單位共享數據集，按照學術誠信和精誠合作的學術原則開展相關內容研究工作，嚴格遵循科研道德，確保原始研究數據的真實性。
CHARM的目標為：努力建設成為全球最大數據量的近視公開數據集；以數據集為基礎，通過數據清洗和標注以及智能定量處理形成二次數據，構建全球近視研究數據服務平臺；近視研究的數據基礎，構建近視研究權威數據集；項目申請的數據基礎；學術論文的數據源；近視相關標準建立的數據源。
成員單位權益公開透明：成員單位按照有效數據集的貢獻設置權益系數，并享受相應的權益；對數據集貢獻量超過10%，可考慮成為通訊單位；數據共享，數據公開之前（暫定1年）在成員單位優先公開，從而能夠優先使用數據（使用數據需事先獲得聯盟同意）；以數據集為基礎搭建的數據平臺免費使用；在數據集正式完成公開前，各成員單位有權申請牽頭開展一項研究（需聯盟批準，以防沖突），原則按有效數據量貢獻的權益系數設置優先級別。
CHARM自創建以來，國內已逾百家單位參與，現已收集數據量超過50 000例。后續研究可基于此展開，未來將與亞洲及全球單位合作，爭取助力全球近視研究。
4 兒童高度近視診治的解讀及基因檢查的重要性
兒童高度近視的產生既有環境因素，也有遺傳因素。以下兩種不同的遺傳機制可以導致高度近視：其一是通過數百種已知的遺傳風險因素與環境因素如近距離工作和戶外暴露的相互作用產生，其二是由對屈光發育有重大影響的單一基因突變引起，與常見的環境近視風險因素無關。在由單基因突變引起的這類兒童高度近視中，又可通過是否有廣泛的眼部和眼外特征而分為綜合征性近視和孤立性近視。通過討論遺傳學篩查在兒童近視和高度近視患者中的價值，探索基因與環境因素相互作用對近視發展的影響，可為早期干預和個體化治療提供依據。
在2009年之前，沒有已知的在普通人群中常見的近視基因。然而，隨著全基因組關聯分析的出現，許多與近視相關的屈光不正基因已經被鑒定出來，這為近視的分子機制提供了新的見解，并可能為未來的治療提供希望[24]。到目前為止，已經確定了超過500個屈光不正和近視的遺傳基因座，風險變異大多較低，但在普通人群中高度流行[25]。在過去的幾年里，許多基因已被鑒定可導致孤立性單基因高度近視，但在鑒定單基因綜合征性近視方面取得了更大的進展。Haarman等[26]對一組高度近視患者進行全外顯子測序，結果顯示，20%的案例中存在已知與近視相關的致病性突變；在具有眼部或全身綜合征的案例中，基因診斷的可能性更高，35%的這類案例中發現了相關突變，而孤立性近視的案例中只有14%。這些發現將提高識別最有可能患近視的兒童并進行早期治療干預的能力。
兒童高度近視白皮書[27]提供了一套診斷早發性高度近視的推薦流程。該流程表明需要對臨床病史進行詳細的采集，以確定可能的單基因遺傳模式和綜合征性高度近視的癥狀。除了對角膜、晶狀體、玻璃體和視網膜進行詳細的眼部檢查外，還必須注意結締組織疾病的非眼部臨床癥狀。除此之外，還需要如電生理學和視網膜成像等更詳細的眼部檢查。如果臨床診斷懷疑非眼部的系統性疾病，可能需要臨床遺傳學家進行基因檢測來協助診斷。
傳統上意義上，基因檢測是基于測試已知參與疑似疾病的基因。使用大型眼科疾病基因組的全外顯子測序的出現為兒童高度近視提供了快速的基因診斷途徑。在未來，隨著這種方法成本的降低和適用性的增加可能使兒童早發性高度近視的臨床評估更加簡化。分子遺傳學測試可能取代其他檢查方法，如電生理學和詳細的視網膜成像，成為診斷的初始方法。目前兒童高度近視白皮書推薦的對早發性高度近視基因檢測的流程如下：在有可識別表型的情況下，進行有針對性的DNA分析；在無法識別眼部表型或有更廣的鑒別診斷時，考慮使用第二代測序或全外顯子測序，使用視覺障礙基因組的基因組測序板；在懷疑存在眼部和全身表型的情況下，請轉診至兒科或臨床遺傳學接受服務。
目前所確定的與近視和屈光不正相關的基因座僅解釋了18%的屈光不正的表型變異，還有很大一部分未解決。在未來，隨著基因診斷技術的發展，更多與近視相關的基因將被鑒別出來，這對及早預測兒童早發性近視的進展有著至關重要的作用，同時也可以為基因治療的發展指引方向。
5 高度近視治療新方法的探索
當前高度近視的治療方法主要包括傳統的配鏡矯正、屈光性角膜手術和有晶狀體眼后房型人工晶狀體手術。這些方法都是從屈光性的角度對近視進行控制，但并不能真正逆轉高度近視，只是提供了視力矯正的方式。然而，從眼軸的角度對高度近視進行調控才可能真正實現逆轉。因此，“軸性調控”成為高度近視治療的新靶點。紫外線A-核黃素交聯技術能對鞏膜的生物力學進行加強，治療近視引起的鞏膜擴張[28]。此外，紅光照射治療也被期望通過重塑鞏膜外細胞基質的方式來控制鞏膜的延長，但是目前其機制尚未完全闡明。
除了上述方法，基因調控也被認為是一種潛在的治療高度近視的有效方式。通過對眼軸的基因調控，可能能夠影響眼部組織的生長和發育，從而達到控制和逆轉高度近視的目的。然而，目前這方面的研究仍處于早期階段，需要進一步的科學研究和臨床實驗驗證。
5.1 重復低強度紅光（RLRL）照射治療
RLRL是近年來提出的用于抑制兒童青少年近視快速增長的新方法[29]。既往紅光用于治療兒童弱視，獲得了一定的療效[30]。RLRL是使用650 nm波長的紅光，在自然瞳孔狀態下進行照射。按照專家共識規定的方法和劑量，每次不超過3 min，每天不超過2次，治療間隔至少4 h以上，每周治療5 d[21]。經RLRL治療后，患兒的脈絡膜厚度增加[31]。兒童青少年近視增長的機制尚未完全明確，可能是因RLRL照射后，脈絡膜血流增加，緩解了鞏膜缺氧，改善鞏膜細胞外基質重塑，延緩了近視發展[32]。
現有的RLRL臨床研究隨訪時間約1～2年[33-36]。接受治療的患兒均出現了不同程度的眼軸生長延緩甚至縮短。根據現有報道，少數患者因依從性不佳、接受角膜塑形鏡治療等原因退出RLRL照射臨床研究，其他原因多為其他系統疾病，如過敏性鼻炎、齲齒、流感等。RLRL照射的不良反應仍需要長期觀察。根據2020年的專家共識，當患者接受RLRL照射后出現過長時間的后像、短期嚴重的視力下降、眼前持續的光暈、暗點，或任何視網膜結構損傷及視覺功能異常時，應停用RLRL照射[21]。
5.2 干細胞治療近視性黃斑病變
細胞治療是通過將健康的細胞植入體內，用于促進宿主細胞再生或組織重構的替代治療[37]。干細胞治療視網膜病變方面已取得了長足進展。2012年美國Schwartz等[38]使用人胚胎干細胞誘導分化的視網膜色素上皮（RPE）細胞移植治療萎縮型老年性黃斑變性與Stargardt病。2017年日本Mandai等[39]成功將誘導多能干細胞分化的RPE細胞（iPSC-RPE）移植至滲出型老年性黃斑變性的患者。干細胞誘導分化的RPE細胞移植治療視網膜病變的安全性已獲得驗證。Zhang等[40]將優良生產質量管理規范級別的人類iPSC-RPE移植至視網膜變性模型小鼠的視網膜下腔，移植后可見小鼠移植部位色素形成，并且視網膜電圖提示明顯的視功能改善。該研究驗證了人類iPSC-RPE的安全性及有效性。
近視的發展伴隨著RPE細胞萎縮和凋亡。與其他類型的視網膜變性類似，近視性黃斑病變也會出現繼發于RPE凋亡后的光感受器細胞凋亡。在高度近視的患者中，RPE的狀態總是被忽視。比如，高度近視性黃斑裂孔患者，部分患者經手術封閉黃斑裂孔，視網膜解剖復位后，視力恢復不理想[41]。此時，手術醫生多將手術后視力恢復不佳歸因于患者嚴重的高度近視或視網膜脫離導致光感受器細胞凋亡。再比如，玻璃體切割手術（PPV）相關性黃斑萎縮是指近視性牽引性黃斑病變或近視性黃斑裂孔性視網膜脫離的患者，于PPV后出現的以黃斑中心凹為中心的脈絡膜視網膜萎縮，并伴有明顯的視力下降[42]。該病變通常于PPV后1～4個月出現，表現為黃斑中心凹下方局灶性RPE萎縮與Bruch膜缺損，隨著時間延長，RPE萎縮逐漸擴大并伴有視網膜脈絡膜萎縮。由此可見，RPE在近視性黃斑病變中的作用不容小覷。那么，將干細胞誘導分化的RPE細胞用于治療近視性黃斑病變的理論可行并具有臨床意義[43]。
5.3 高度近視的基因治療
近視的發生發展是遺傳因素與環境因素共同作用的結果。現有研究已明確多個高度近視致病基因[24]。這些基因的發現是高度近視研究的巨大進步，但是目前高度近視的遺傳學研究仍存在兩大難題。一方面，上述基因在高度近視人群中的檢出率較低，現有報道中僅有約25%的高度近視患者檢出部分致病基因。另一方面，致病基因導致高度近視的病理機制仍不明確，目前認為可能的機制包括影響視網膜能量代謝、影響光感受器細胞功能、影響鞏膜組成成分（細胞外基質、彈力纖維、膠原纖維）等，但是確切的分子機制仍不清楚。
高度近視基因治療的研究，可以從致病基因的效應組織著手。現有的關于高度近視發病機制中，多認為神經視網膜與鞏膜是參與近視發生和發展的主要組織。已知部分致病基因在眼球的不同部位表達，如BSG基因表達于RPE、神經視網膜與睫狀體[44]。那么，RPE、神經視網膜與睫狀體均可能是參與近視發生發展的主要組織。通過構建腺病毒載體，將正常的基因注射于效應組織內，恢復該效應組織中的該致病基因表達水平，則有希望延緩近視發展，甚至通過改變該基因的表達量，進行眼軸雙向調控。
6 總結
近視及高度近視呈現發病年齡提前，患病率急劇上升等特點，逐步成為中青年低視力及不可逆盲的主要原因。高度近視及病理性近視常可導致視網膜脫離、開角型青光眼及萎縮性黃斑病變等嚴重影響視力的并發癥。準確地定義高度近視及病理性近視，結合人工智能等方法進行篩選和防控，促進不同領域的合作，加強對早發型近視的基因篩選并采用新型有效的方式進行治療具有重大意義。
近視是指調節完全放松情況下，無窮遠處平行光線經屈光系統后聚焦在視網膜前的狀態。世界范圍內近視防控狀況不容樂觀，預計到2050年，世界上將有約50%的人口發展為近視[1]。此外，由高度近視及病理性近視導致的低視力和盲的人群也將大幅度提升。關于高度近視仍有若干問題充滿爭議，值得進一步討論，如高度近視和病理性近視的診斷標準、遺傳學篩查在兒童高度近視早期診斷中的作用以及探索高度近視領域合作的必要性等。現針對上述問題進行深入理解和探討，旨在推動高度近視領域的研究和合作，為高度近視的預防、診斷和治療提供科學依據。
1 高度近視及病理性近視的定義及診斷標準
高度近視和病理性近視的研究如火如荼，但關于二者的具體定義卻莫衷一是，甚至會將高度近視和病理性近視的概念混用，這種定義標準的不連貫性使得研究之間的橫向比較以及后續的二次研究（如薈萃分析、系統綜述）結果可靠性降低。因此，現理清高度近視和病理性近視的概念和特征，探討二者之間的關系和界限，為準確定義提供參考。
1.1 高度近視的定義
高度近視的診斷標準在不同的研究中一直存在爭議。一項回顧過去的59篇高度近視相關的流行病學研究發現，對于高度近視的定義標準，61%的研究使用的是＜－6.00或≤－6.00 D，而35.6%的研究則使用＜－5.00或≤－5.00 D[2]。總體而言，當前文獻的共識認為高度近視的閾值為－6.00 D，但尚不明確應定義為≤－6.00D還是＜－6.00 D。為了便于標準的統一，國際近視研究院（IMI）在2019年指南中建議將高度近視定義為：當眼球調節放松時，球面等效屈光度≤－6.00 D的狀態[2]。
然而，這一定義標準與世界衛生組織（WHO）最新的高度近視閾值（≤－5.00 D）并不一致。WHO的報告中指出，應選擇≤－5.00 D作為高度近視的閾值，這是因為近視度數為－5.00 D的患者的遠視力約為6/172，相當于盲的診斷閾值（兩眼中較好眼的視力＜3/60），旨在強調近視對不能佩戴眼鏡患者的影響[3]。因此，如將未矯正屈光不正的影響作為研究的主要結局指標，則可以選擇≤－5.00 D的閾值。同時，診斷閾值的選擇會影響研究人群的構成，并可能影響其與風險因素的關聯。即使閾值定義上的微小差異，也可能會導致假陽性和假陰性結果的出現[3]。因此，閾值的選擇應該為研究問題服務，如果研究者在研究中選擇了不同的閾值，應說明其原因，必要時進行靈敏度分析，以方便不同研究之間的比較和薈萃分析。
1.2 病理性近視
“病理性近視”一詞時常與“高度近視”混淆，但這兩者的定義依據明顯不同：高度近視通過屈光度來判定，而病理性近視的特點是眼底存在典型的近視性病變[4]。2015年，病理性近視薈萃分析（META-PM）研究組提出了一種病理性近視的定義：即近視中脈絡膜視網膜萎縮程度等同或超過彌漫性脈絡膜視網膜萎縮的程度[5]；依據META-PM分類，病理性近視可被定義為眼底出現等于或大于近視黃斑病變META-PM第2類的病損（≥C2）或存在后鞏膜葡萄腫[6]。2019年，IMI提出將病理性近視定義為：一種與近視相關的眼軸過度伸長，導致眼底的結構變化（包括后鞏膜葡萄腫、近視性黃斑病變和近視性視神經病變），并可能導致最佳矯正視力喪失的眼病[7]。值得注意的是，在定義病理性近視時并沒有設定近視屈光度和眼軸的界值，因為有研究表明，眼軸正常或軸長小于26.5 mm的患者也會出現后鞏膜葡萄腫[8-9]。因此，僅靠眼軸或屈光度往往無法對病理性近視做出明確的診斷。
2 基于人工智能輔助高度近視診療的應用與挑戰
回顧性檢索PubMed上有關人工智能在高度近視領域中的應用，檢索詞及檢索方式設定為：“high myopia”或“pathologic myopia”以及“artificial intelligence”或“deep learning”或“machine learning”，截止2023年6月1日，共計檢索到相關領域文章144篇，其中17篇綜述類研究。主要探討了人工智能技術在高度近視早期篩查、預測進展和個體化治療中的潛在應用，同時分析了實施人工智能技術所面臨的挑戰和障礙。
高度近視的發病率逐年上升，造成的眼底病理改變是目前造成不可逆性視力損害的主要原因，因此及早發現高度近視早期眼底病理改變，以期進行早期干預，已成為目前首要解決的問題。然而在全球范圍內，訓練有素的眼科專家數量不足，對于高度近視眼底早期病理改變的診斷在一般的眼科機構中是困難的，且很難進行有效、長期的隨訪。因此，近年來人工智能與影像學診斷技術的廣泛結合為高度近視眼底病理改變的及早診斷提供了未來的發展方向。目前最常用的基于人工智能的高度近視影像學診斷技術是眼底照相和光相干斷層掃描（OCT），兩者都是非侵入性的、易于定期隨訪的眼部檢查[10]。眼底照相由于其易獲得性，是目前常用于篩查眼底病變的眼科檢查。經過訓練的深度學習模型在識別不同類型的近視眼底病變方面具有較高的靈敏度和特異性，通過大量病理性近視眼底圖像的訓練，模型對彌漫性萎縮、斑狀萎縮、黃斑萎縮和近視脈絡膜新生血管的識別準確率目前可達到85.7%～99.4%左右[11]。近年來越來越多的研究基于人工智能技術對眼底照相中豹紋斑密度、視盤形態特征、萎縮弧、血管形態特征的定量分析探究了高度近視的影響因素，更好地揭示了高度近視的發生與發展。Shao等[12]研究了豹紋斑密度與高度近視的相關性，發現豹紋斑密度與較薄的中心凹下脈絡膜厚度、較長的眼軸、較大的萎縮弧面積、年齡較大等相關。近年來廣角眼底照相技術受到越來越多的關注，與傳統眼底照相相比，廣角眼底照相提供了更廣闊的視野，覆蓋了200°的眼底。這種能力可以提高近視黃斑病變進展的評估，此外可用于記錄周圍視網膜病變。
OCT是一種用于進行高分辨率橫斷面成像的眼科檢查，其優勢在于可以檢查眼睛的前節到后節，這大大提高了我們對高度近視的認識。另外，OCT血管成像（OCTA）的發展使得能夠以快速、無創的方式，以前所未有的分辨率生成所有血管層的血流圖像，這有助于檢測與血管相關的近視相關黃斑病變，如近視性脈絡膜新生血管和近視相關青光眼視神經病變。結合OCT，研究發現近視程度與視網膜厚度變化之間存在相關性，隨著近視程度的增加，中心凹厚度增加，而黃斑厚度減少[13]。最近，超寬視場OCT技術的進步解決了許多挑戰，并使人們對高度近視的結構和功能有了新的發現。例如，超寬視場OCT可以顯示高度近視眼的葡萄腫輪廓，生成玻璃體視網膜界面和近視性牽引性黃斑病變的詳細圖像。研究發現，視網膜灌注與近視眼的絨毛膜視網膜萎縮、近視性脈絡膜新生血管和漆裂紋形成有關。使用OCTA的研究表明，高度近視可以影響視網膜循環，與低、中度近視相比，高度近視眼淺表毛細血管叢血管密度較低，黃斑區損傷更嚴重[14]。
隨著數據量的大量增加，研究人員或機構可以滿足數據提取和模型構建的基本條件。目前大多數人工智能輔助診斷主要集中在高度近視情況的預測和高度近視相關病變的識別，預計在可預見的未來，人工智能將在協助診斷病變或加速臨床研究進展方面發揮作用。在未來仍要面對很多挑戰，由于高度近視眼常有多種病理改變并存，這些病變可能導致高度近視病變標記的診斷模糊或不確定，加強人工智能對多種病理改變的識別與區分至關重要，另外多模態醫學影像學檢查技術相融合有助于高度近視病理改變的識別。
3 促進國內及國際高度近視領域合作
3.1 高度近視領域合作的必要性
近視作為全球性的公共衛生問題，引起了世界范圍內的關注。包括中國在內的東亞及東南亞地區是近視的高發地區，若想有效地控制近視的發展現狀，常需各國從事眼科的臨床醫生、驗光師、社區醫生、校醫和父母等共同協作。其中眼科從業及研究人員制定的標準顯得尤為重要。IMI由澳大利亞悉尼布里恩·霍爾登視光研究所的霍爾登教授率先牽頭組建，并包括不同的亞專業小組，并在Investigative Ophthalmology & Visual Science的特刊上發表了一系列白皮書指導意見，逐漸對世界范圍內近視的定義、診治新方法等起到了指導及建設性的作用[15]。中國專家作為亞專業小組的帶頭人或成員也積極發出中國近視及高度近視領域的聲音，以期促進不同國家的經驗進行碰撞，融合推動經驗的深入交流。
中國作為近視大國，也相繼推出近視防控的相應管理白皮書、指導意見及專家共識。如《近視防治指南》[16]、《近視管理白皮書（2019）》[17]以及《關于加強兒童青少年近視防控用眼行為干預的倡議及實施方法共識（2023）》[18]等。《近視管理白皮書（2019）》[17]就從近視管理的標準定義、屈光檔案的建立、近視篩查和防控等方面提出指導性意見。《低濃度硫酸阿托品防控近視進展眼用制劑制備的專家共識（2023）》[19]、《關于加強兒童青少年近視防控用眼行為干預的倡議及實施方法共識（2023）》[20]和《重復低強度紅光照射輔助治療兒童青少年近視專家共識（2022）》[21]作為國際領先的近視治療指南也提出了屬于中國的建議。此外，《中醫防控兒童青少年近視指南（社區醫生與校醫版）》[22]和《中醫防控兒童青少年近視指南（學生與家長版）》[23]的發布，也從中醫藥的角度提出相應的預防保健措施，降低由高度近視及病理性近視致盲的風險。
3.2 中國高度近視研究聯盟的構建
針對我國青少年高度近視患病率逐年升高，高度近視逐漸成為不可逆盲的主要病因，我國尚缺少相應研究聯盟。本人及團隊依托北京市眼科研究所發起了中國高度近視研究聯盟（CHARM）（有意向單位可通過官網www.eyecharm.cn或郵箱charm2022@126.com、hailonghe123@163.com進行咨詢及申請加入）。CHARM的宗旨是“瞄準關鍵難點，解決底層痛點，推動防治發展”，首個五年目標為“構建近視眼底標準集，以數據集為基礎，通過數據清洗和標注以及智能定量處理形成二次數據，助力全球近視研究”。CHARM匯集了國內外近視防控領域的相關專家，各成員單位自愿加入的非營利性協作組織。基于人工智能定量化技術，綜合探究不同年齡、不同眼軸（即不同屈光狀態下）對眼底的影響，并結合眼底改變程度，探究建立與國人相匹配的正常眼軸標準。建立標準化的近視大數據平臺，為后續近視研究提供標準化的數據庫，各參與單位共享數據集，按照學術誠信和精誠合作的學術原則開展相關內容研究工作，嚴格遵循科研道德，確保原始研究數據的真實性。
CHARM的目標為：努力建設成為全球最大數據量的近視公開數據集；以數據集為基礎，通過數據清洗和標注以及智能定量處理形成二次數據，構建全球近視研究數據服務平臺；近視研究的數據基礎，構建近視研究權威數據集；項目申請的數據基礎；學術論文的數據源；近視相關標準建立的數據源。
成員單位權益公開透明：成員單位按照有效數據集的貢獻設置權益系數，并享受相應的權益；對數據集貢獻量超過10%，可考慮成為通訊單位；數據共享，數據公開之前（暫定1年）在成員單位優先公開，從而能夠優先使用數據（使用數據需事先獲得聯盟同意）；以數據集為基礎搭建的數據平臺免費使用；在數據集正式完成公開前，各成員單位有權申請牽頭開展一項研究（需聯盟批準，以防沖突），原則按有效數據量貢獻的權益系數設置優先級別。
CHARM自創建以來，國內已逾百家單位參與，現已收集數據量超過50 000例。后續研究可基于此展開，未來將與亞洲及全球單位合作，爭取助力全球近視研究。
4 兒童高度近視診治的解讀及基因檢查的重要性
兒童高度近視的產生既有環境因素，也有遺傳因素。以下兩種不同的遺傳機制可以導致高度近視：其一是通過數百種已知的遺傳風險因素與環境因素如近距離工作和戶外暴露的相互作用產生，其二是由對屈光發育有重大影響的單一基因突變引起，與常見的環境近視風險因素無關。在由單基因突變引起的這類兒童高度近視中，又可通過是否有廣泛的眼部和眼外特征而分為綜合征性近視和孤立性近視。通過討論遺傳學篩查在兒童近視和高度近視患者中的價值，探索基因與環境因素相互作用對近視發展的影響，可為早期干預和個體化治療提供依據。
在2009年之前，沒有已知的在普通人群中常見的近視基因。然而，隨著全基因組關聯分析的出現，許多與近視相關的屈光不正基因已經被鑒定出來，這為近視的分子機制提供了新的見解，并可能為未來的治療提供希望[24]。到目前為止，已經確定了超過500個屈光不正和近視的遺傳基因座，風險變異大多較低，但在普通人群中高度流行[25]。在過去的幾年里，許多基因已被鑒定可導致孤立性單基因高度近視，但在鑒定單基因綜合征性近視方面取得了更大的進展。Haarman等[26]對一組高度近視患者進行全外顯子測序，結果顯示，20%的案例中存在已知與近視相關的致病性突變；在具有眼部或全身綜合征的案例中，基因診斷的可能性更高，35%的這類案例中發現了相關突變，而孤立性近視的案例中只有14%。這些發現將提高識別最有可能患近視的兒童并進行早期治療干預的能力。
兒童高度近視白皮書[27]提供了一套診斷早發性高度近視的推薦流程。該流程表明需要對臨床病史進行詳細的采集，以確定可能的單基因遺傳模式和綜合征性高度近視的癥狀。除了對角膜、晶狀體、玻璃體和視網膜進行詳細的眼部檢查外，還必須注意結締組織疾病的非眼部臨床癥狀。除此之外，還需要如電生理學和視網膜成像等更詳細的眼部檢查。如果臨床診斷懷疑非眼部的系統性疾病，可能需要臨床遺傳學家進行基因檢測來協助診斷。
傳統上意義上，基因檢測是基于測試已知參與疑似疾病的基因。使用大型眼科疾病基因組的全外顯子測序的出現為兒童高度近視提供了快速的基因診斷途徑。在未來，隨著這種方法成本的降低和適用性的增加可能使兒童早發性高度近視的臨床評估更加簡化。分子遺傳學測試可能取代其他檢查方法，如電生理學和詳細的視網膜成像，成為診斷的初始方法。目前兒童高度近視白皮書推薦的對早發性高度近視基因檢測的流程如下：在有可識別表型的情況下，進行有針對性的DNA分析；在無法識別眼部表型或有更廣的鑒別診斷時，考慮使用第二代測序或全外顯子測序，使用視覺障礙基因組的基因組測序板；在懷疑存在眼部和全身表型的情況下，請轉診至兒科或臨床遺傳學接受服務。
目前所確定的與近視和屈光不正相關的基因座僅解釋了18%的屈光不正的表型變異，還有很大一部分未解決。在未來，隨著基因診斷技術的發展，更多與近視相關的基因將被鑒別出來，這對及早預測兒童早發性近視的進展有著至關重要的作用，同時也可以為基因治療的發展指引方向。
5 高度近視治療新方法的探索
當前高度近視的治療方法主要包括傳統的配鏡矯正、屈光性角膜手術和有晶狀體眼后房型人工晶狀體手術。這些方法都是從屈光性的角度對近視進行控制，但并不能真正逆轉高度近視，只是提供了視力矯正的方式。然而，從眼軸的角度對高度近視進行調控才可能真正實現逆轉。因此，“軸性調控”成為高度近視治療的新靶點。紫外線A-核黃素交聯技術能對鞏膜的生物力學進行加強，治療近視引起的鞏膜擴張[28]。此外，紅光照射治療也被期望通過重塑鞏膜外細胞基質的方式來控制鞏膜的延長，但是目前其機制尚未完全闡明。
除了上述方法，基因調控也被認為是一種潛在的治療高度近視的有效方式。通過對眼軸的基因調控，可能能夠影響眼部組織的生長和發育，從而達到控制和逆轉高度近視的目的。然而，目前這方面的研究仍處于早期階段，需要進一步的科學研究和臨床實驗驗證。
5.1 重復低強度紅光（RLRL）照射治療
RLRL是近年來提出的用于抑制兒童青少年近視快速增長的新方法[29]。既往紅光用于治療兒童弱視，獲得了一定的療效[30]。RLRL是使用650 nm波長的紅光，在自然瞳孔狀態下進行照射。按照專家共識規定的方法和劑量，每次不超過3 min，每天不超過2次，治療間隔至少4 h以上，每周治療5 d[21]。經RLRL治療后，患兒的脈絡膜厚度增加[31]。兒童青少年近視增長的機制尚未完全明確，可能是因RLRL照射后，脈絡膜血流增加，緩解了鞏膜缺氧，改善鞏膜細胞外基質重塑，延緩了近視發展[32]。
現有的RLRL臨床研究隨訪時間約1～2年[33-36]。接受治療的患兒均出現了不同程度的眼軸生長延緩甚至縮短。根據現有報道，少數患者因依從性不佳、接受角膜塑形鏡治療等原因退出RLRL照射臨床研究，其他原因多為其他系統疾病，如過敏性鼻炎、齲齒、流感等。RLRL照射的不良反應仍需要長期觀察。根據2020年的專家共識，當患者接受RLRL照射后出現過長時間的后像、短期嚴重的視力下降、眼前持續的光暈、暗點，或任何視網膜結構損傷及視覺功能異常時，應停用RLRL照射[21]。
5.2 干細胞治療近視性黃斑病變
細胞治療是通過將健康的細胞植入體內，用于促進宿主細胞再生或組織重構的替代治療[37]。干細胞治療視網膜病變方面已取得了長足進展。2012年美國Schwartz等[38]使用人胚胎干細胞誘導分化的視網膜色素上皮（RPE）細胞移植治療萎縮型老年性黃斑變性與Stargardt病。2017年日本Mandai等[39]成功將誘導多能干細胞分化的RPE細胞（iPSC-RPE）移植至滲出型老年性黃斑變性的患者。干細胞誘導分化的RPE細胞移植治療視網膜病變的安全性已獲得驗證。Zhang等[40]將優良生產質量管理規范級別的人類iPSC-RPE移植至視網膜變性模型小鼠的視網膜下腔，移植后可見小鼠移植部位色素形成，并且視網膜電圖提示明顯的視功能改善。該研究驗證了人類iPSC-RPE的安全性及有效性。
近視的發展伴隨著RPE細胞萎縮和凋亡。與其他類型的視網膜變性類似，近視性黃斑病變也會出現繼發于RPE凋亡后的光感受器細胞凋亡。在高度近視的患者中，RPE的狀態總是被忽視。比如，高度近視性黃斑裂孔患者，部分患者經手術封閉黃斑裂孔，視網膜解剖復位后，視力恢復不理想[41]。此時，手術醫生多將手術后視力恢復不佳歸因于患者嚴重的高度近視或視網膜脫離導致光感受器細胞凋亡。再比如，玻璃體切割手術（PPV）相關性黃斑萎縮是指近視性牽引性黃斑病變或近視性黃斑裂孔性視網膜脫離的患者，于PPV后出現的以黃斑中心凹為中心的脈絡膜視網膜萎縮，并伴有明顯的視力下降[42]。該病變通常于PPV后1～4個月出現，表現為黃斑中心凹下方局灶性RPE萎縮與Bruch膜缺損，隨著時間延長，RPE萎縮逐漸擴大并伴有視網膜脈絡膜萎縮。由此可見，RPE在近視性黃斑病變中的作用不容小覷。那么，將干細胞誘導分化的RPE細胞用于治療近視性黃斑病變的理論可行并具有臨床意義[43]。
5.3 高度近視的基因治療
近視的發生發展是遺傳因素與環境因素共同作用的結果。現有研究已明確多個高度近視致病基因[24]。這些基因的發現是高度近視研究的巨大進步，但是目前高度近視的遺傳學研究仍存在兩大難題。一方面，上述基因在高度近視人群中的檢出率較低，現有報道中僅有約25%的高度近視患者檢出部分致病基因。另一方面，致病基因導致高度近視的病理機制仍不明確，目前認為可能的機制包括影響視網膜能量代謝、影響光感受器細胞功能、影響鞏膜組成成分（細胞外基質、彈力纖維、膠原纖維）等，但是確切的分子機制仍不清楚。
高度近視基因治療的研究，可以從致病基因的效應組織著手。現有的關于高度近視發病機制中，多認為神經視網膜與鞏膜是參與近視發生和發展的主要組織。已知部分致病基因在眼球的不同部位表達，如BSG基因表達于RPE、神經視網膜與睫狀體[44]。那么，RPE、神經視網膜與睫狀體均可能是參與近視發生發展的主要組織。通過構建腺病毒載體，將正常的基因注射于效應組織內，恢復該效應組織中的該致病基因表達水平，則有希望延緩近視發展，甚至通過改變該基因的表達量，進行眼軸雙向調控。
6 總結
近視及高度近視呈現發病年齡提前，患病率急劇上升等特點，逐步成為中青年低視力及不可逆盲的主要原因。高度近視及病理性近視常可導致視網膜脫離、開角型青光眼及萎縮性黃斑病變等嚴重影響視力的并發癥。準確地定義高度近視及病理性近視，結合人工智能等方法進行篩選和防控，促進不同領域的合作，加強對早發型近視的基因篩選并采用新型有效的方式進行治療具有重大意義。